Il cancro al seno triplo negativo (TNBC) è più aggressivo di altri sottotipi di cancro al seno, con opzioni di trattamento limitate e una prognosi infausta. Il TNBC risulta negativo per il recettore degli estrogeni (ER), il recettore del progesterone (PR) e il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). Ciò significa che i trattamenti mirati a ER, PR e HER2 non sono efficaci. Per questo motivo, la chemioterapia è ancora il trattamento standard di base per il TNBC. Un team di medici e scienziati del National Cancer Center Singapore (NCCS), del Singapore General Hospital (SGH) e del Genome Institute of Singapore (GIS) di A*STAR ha identificato un nuovo metodo di trattamento (TNBC). Hanno scoperto che le cellule cancerose passano da uno stato cellulare all’altro e sono in grado di cambiare da meno aggressive (“epiteliali”) a più aggressive (“mesenchimali”) e viceversa. Convertendo le cellule tumorali altamente aggressive per renderle meno aggressive, i tumori sono predisposti a rispondere meglio agli effetti citotossici della chemioterapia.

Questa scoperta ha portato al lancio di uno studio clinico umano di tre anni, BEXMET, per studiare questo approccio non convenzionale al trattamento del TNBC. Sviluppare nuovi farmaci oncologici è costoso e la convenienza e l’accessibilità possono rappresentare una sfida. Il concetto testato dal team NCCS, SGH e GIS prevede l’alterazione degli stati delle cellule tumorali in modo che siano più suscettibili alla chemioterapia attualmente disponibile. Questo può essere un modo conveniente per trattare il TNBC, con il potenziale per trattare una gamma più ampia di altri tumori. Il team ha iniziato studiando il tessuto del cancro al seno di pazienti nel 2017 per comprendere i percorsi che controllano il comportamento delle cellule tumorali, in termini di capacità metastatica. Sfruttando le capacità altamente avanzate di genomica funzionale presso il GIS, la ricerca ha scoperto che il bexarotene, modifica lo stato di differenziamento cellulare, convertendo lo stato “mesenchimale” più aggressivo in uno stato “epiteliale” meno aggressivo.

Questo processo biologico è anche chiamato transizione mesenchimale-epiteliale (MET). Il bexarotene è un farmaco sintetico appartenente a una classe di farmaci noti come retinoidi, analoghi della vitamina A, la quale è nota per condizionare la maturazione cellulare sin dagli stadi embrionali. In modo analogo all’acido retinoico, il bexarotene una volta legatosi al recettore nucleare dei retinoidi (RAR-alpha), innesca una catena di cambiamenti dell’espressione genica cellulare, che condurranno a mutamenti dello stadio di maturazione cellulare. Questa è la prima volta che il bexarotene è stato impiegato per facilitare il processo MET nel lavoro preclinico sul cancro al seno. Nei test preclinici eseguiti su modelli animali, il bexarotene ha modificato gli stati delle cellule TNBC da mesenchimali a epiteliali, rendendo le cellule TNBC più suscettibili alla chemioterapia convenzionale, che ha portato a risposte più durature che hanno tenuto a bada la ricaduta del cancro.

Questi risultati di laboratorio sono stati tradotti direttamente nell’ambiente umano con la sperimentazione clinica, BEXMET. Lo studio mira a convalidare i cambiamenti di stato delle cellule TNBC indotti dal bexarotene che sono stati osservati in fase preclinica e a valutare la tollerabilità e l’efficacia della combinazione chemioterapica Bexarotene-Capecitabina. Lo studio ha visto copartecipe senior il Dr. Tam Wai Leong, direttore associato e capogruppo del Laboratorio di Biologia Traslazionale del Cancro al GIS.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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