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Omocisteina alta: come si può gestire il problema oltre ad assumere acido folico?

Introduzione: il network dell’omocisteina

L’omocisteina, un amminoacido non proteico, si trova normalmente nel plasma a una concentrazione di circa 8-12 microM. La natura dell’omocisteina plasmatica è complessa: solo l’1-2% si trova come omocisteina libera (ridotta). Circa il 20% si presenta come forme ossidate libere, principalmente il disolfuro misto, cisteinil-omocisteina, ma anche come omocistina. Il resto, circa l’80%, è legato alle proteine; la maggior parte di questa è legata all’albumina da un legame disolfuro. L’omocisteina è stata implicata come fattore di rischio per una serie di importanti malattie. L’aumento di omocisteina (iperomocisteinemia) è stato riconosciuto come un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di malattie vascolari. I risultati precedenti hanno mostrato anche una relazione tra omocisteina elevato e malattie neurodegenerative, in particolare con il morbo di Alzheimer. Relativamente piccoli cambiamenti plasmatici possono disporre di esiti patologici: è stato calcolato che un’elevazione di appena 5 microM può aumentare il rischio di malattia coronarica fino al 60% negli uomini e all’80% nelle donne.

Il metabolismo dell’omocisteina è fortemente dipendente dai cofattori derivati ​​dalla vitamina. La metionina sintasi (MtS) contiene cobalamina come gruppo prostetico e deriva il suo gruppo metilico dall’acido folico, un pool di un carbonio. Entrambi gli enzimi di trans-sulfurazione (CBS e CGL) contengono vitamina B6 come gruppo prostetico. Le carenze di una qualsiasi di queste vitamine (vitamina B12, acido folico e vitamina B6) sono associate all’iperomocisteinemia. La maggior parte dei primi lavori sulle cause si è concentrata sulla ridotta rimozione dell’omocisteina, causata da fattori nutrizionali o genetici o da malattie renali. La carenza di acido folico è probabilmente la causa più comune del problema. È noto da tempo che le mutazioni genetiche causano l’iperomocisteinemia. In particolare, le carenze di CBS o di metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) possono provocare omocisteinuria e iperomocisteinemia molto grave. Questi sono errori congeniti del metabolismo molto rari.

La gestione dell’omocisteina nel metabolismo

Recentemente, l’attenzione si è concentrata sul ruolo di alcuni polimorfismi genetici che hanno una distribuzione ampia nella popolazione generale. In particolare, un polimorfismo molto comune di MTHFR (C677T) è omozigote in circa il 10-16% di molte popolazioni. La sostituzione della valina, in posizione 222, con l’alanina produce una MTHFR che ha una maggiore capacità di dissociarsi e perdere il suo cofattore FAD. Questa perdita di attività è particolarmente pronunciata a basse concentrazioni di metilen-tetraidrofolato (5-MeTHF). Esiste, quindi, un’interessante relazione tra questo polimorfismo MTHFR e lo stato dell’acido folico. Gli individui con il polimorfismo C677T hanno un tHcy più alto quando i livelli plasmatici di folati sono bassi. Tra l’altro l’ingestione di metionina pura negli animali e nell’uomo fa innalzare i livelli d omocisteina nel sangue. Questa situazione è caratterizzata da un alto tasso di catabolismo della metionina, che richiede un aumento del flusso attraverso l’enzima di rabocco, la glicina N-metiltransferasi, a velocità maggiori di quelle che l’omocisteina può essere rimossa mediante trans-sulfurazione e rimetilazione.

Quasi 20 anni fa è stato avanzato il concetto che la metilazione ad alto flusso di numerosi substrati, sia fisiologici che farmacologici, svolge un ruolo cruciale nella determinazione del livello di omocisteina plasmatica. In parole povere, spesso potrebbe essere colpa di quello che si mangia o di farmaci che si assumono se ci si ritrova con l’omocisteina alta. Per esempio, è stato provato che i pazienti affetti da morbo di Parkinson hanno i livelli di omocisteina sanguigna costantemente più alti del 50% quando vengono messi in regime terapeutico con L-DOPA. Questo farmaco è un substrato per la catecol-O-metiltransferasi (COMT), l’enzima che catalizza la metilazione SAM-dipendente del suo anello aromatico. Durante la terapia con L-DOPA, si verifica una metilazione dispendiosa da parte delle COMT, sia a livello centrale che periferico. Questo metabolismo “dispendioso” della L-DOPA attraverso la metilazione significa che devono essere somministrate dosi piuttosto elevate (diversi grammi), perché il farmaco faccia effetto. La metilazione della L-DOPA tramite COMT diventa così la responsabile delle elevate concentrazioni di omocisteina.

Come si possono ridurre i livelli di omocisteina nel sangue?

Generalmente dopo consulto medico, si è soliti ricevere una terapia a base di alte dosi di acido folico. Mentre questo può inizialmente aumentare la disponibilità dei folati corporei e tamponare il problema, nel lungo raggio ci si accorge che sospendendo la vitamina dopo alcuni giorni l’omocisteina sanguigna comincia a risalire. Considerato quanto esposto sopra, la strategia migliore di correzione dovrebbe essere quella di fornire allo stesso tempo un composto donatore di metili, dato che la tossicità dell’omocisteina si perde se essa viene rimetilata a metionina. È dimostrato nei ratti che somministrare creatina e fosfatidilcolina (lecitina di soia) può ridurre del 30% l’omocisteina nel sangue. Chimicamente la creatina è il metil-guanidinacetato; la sua sintesi nel fegato e nel rene consuma molti gruppi metilici della SAM e può innalzare i livelli di omocisteina, specie se non se ne introduce abbastanza con la dieta (carne e derivati).

La lecitina nel fegato viene sintetizzata dalla fosfatidil-EN e questo richiede ben tre gruppi metilici; quindi la sua sintesi è addirittura più “dispendiosa” rispetto a quella della creatina. Ma ci potrebbero essere altre carenze nutrizionali nascoste come causa del problema. La carenza di vitamina B12 è tra queste, ma generalmente le sue scorte corporee non arrivano a compromettersi tanto da determinare il problema. Inoltre, la carenza di vit. B12 determina più problemi alle cellule nervose, ed è riportato che tentativi terapeutici di correzione dell’iperomocisteinemia con questa vitamina spesso non hanno dato risultati. E’ più facile, invece, che si sviluppi una carenza di vitamina B6, che è il cofattore degli enzimi della via di trans-sulfurazione (CBS e CGL) per il recupero della metionina. Questo è più facile che avvenga con una dieta ricca di alimenti troppo trasformati e molto povera di verdura o frutta fresca, che sono buone fonti di questa vitamina.

Ma assumere integratori a base di folati serve a ridurre il rischio cardiovascolare in chi ha l’omocisteina alta? Questo dipende da cosa causa il problema. Se il soggetto è affetto da omocistinuria genetica, studi di controllo randomizzati sono stati controversi nel mostrare la riduzione del rischio cardiovascolare con l’integrazione di acido folico. Nei pazienti con omocistinuria con grave iperomocisteinemia, i trattamenti per abbassare l’omocisteina con vitamina B6, acido folico e idrossi-cobalamina hanno ridotto il rischio cardiovascolare. Nei pazienti che hanno iperomocisteinemia senza omocistinuria, il trattamento rimane controverso. Gli studi di controllo randomizzati non sono stati in grado di mostrare una riduzione del rischio cardiovascolare per coloro che abbassano i livelli di omocisteina, utilizzando terapie con folati. Ma fare integrazione con il complesso B senza focalizzarsi su acido folico o vitamina B12 sembra essere di maggiore beneficio.

Se si intende battere sull’assunzione di acido folico, sarebbe consigliabile assumere forme attivate (5-metil-folico, metilen-tetraidrofolato) e non acido folico semplice. Ovviamente, dato che il problema è la disponibilità di gruppi metilici, si raccomanda di assumere alimenti che contengano principi nutritivi come la colina, la betaina e la sarcosina, che sono donatori di gruppi metile. Alimenti ricchi di colina sono le uova, il salmone e la soia, mentre la betaina è abbondante nelle barbabietole, negli spinaci, nei broccoli e cereali come avena, quinoa e segale. La sarcosina, infine, è abbondante nei legumi, nella carne di tacchino e nel rosso d’uovo. Integratori a base di questi composti sono ampiamente disponibili in commercio; e si può parlare col proprio medico o specialista sulle variazioni dietetiche da seguire e su una eventuale integrazione alimentare che vada oltre i soliti folati.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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