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Markers tumorali: il ruolo dei BRCA non solo per la prevenzione, ma anche per la prognosi

La maggior parte di noi ha sentito parlare dei geni BRCA1 e BRCA2. A uomini e donne con una storia personale e/o familiare di cancro al seno è stato offerto di testare le mutazioni in questi due geni per un certo numero di anni, per determinare se sono a maggior rischio di cancro al seno e di altro tipo. Ma che dire del gene PALB2, che sta per Partner And Locator of BRCA2? Un recente studio sul New England Journal of Medicine ha mostrato che le donne portatrici di una mutazione nel gene PALB2 avevano il 35% di probabilità in più di essere diagnosticate con cancro al seno entro i 70 anni, rispetto alle donne che non portano la mutazione. PALB2 è un gene che codifica per una proteina che interagisce con BRCA2. L’interazione BRCA2-PALB2 è necessaria per la riparazione del danno al DNA che normalmente avviene nelle nostre cellule. Quando questa proteina non funziona normalmente, il danno al DNA non viene riparato e le cellule diventano anormali, portando al cancro. I pazienti stanno diventando più consapevoli dei test genetici e della loro importanza nel determinare il loro rischio di cancro al seno.

I pazienti consigliati dallo Smilow Cancer Genetics & Prevention Program vengono indirizzati in base alla loro storia personale e/o familiare di cancro. Un consulente genetico prenderà una storia familiare approfondita e raccomanderà i test genetici più appropriati, che vengono spesso eseguiti attraverso un esame del sangue. I test genetici per valutare il rischio di cancro al seno ereditario ora spesso consistono in un pannello di geni, tra cui BRCA1, BRCA2, PALB2 e altri. I risultati dei test genetici richiedono in genere da due a tre settimane e il consulente genetico esaminerà i risultati dei test genetici e le loro implicazioni con il paziente. Se viene identificata una mutazione, il consulente genetico può anche aiutare a collegare il paziente ai fornitori per lo screening del cancro ad alto rischio e la gestione medica, se necessario. I test clinici di PALB2 non sono stati disponibili fino a quando i test genetici dei geni BRCA1 e BRCA2, quindi i pazienti che hanno completato i test prima del 2013 potrebbero non aver eseguito un’analisi che includa il gene PALB2.

Questi pazienti dovrebbero considerare di discutere con i loro fornitori se sono indicati test genetici aggiuntivi. Secondo i medici di questa nuova ricerca, una delle cose migliori che i pazienti possono fare se sono preoccupati per il rischio di sviluppare il cancro è assicurarsi di aver raccolto informazioni dettagliate sulla loro storia familiare. I pazienti devono essere consapevoli di chi nella loro famiglia ha avuto il cancro, il tipo di cancro con cui è stato diagnosticato il loro parente e l’età in cui è stato diagnosticato. Ma passi enormi sono stati fatti non solo nella diagnostica genetica preventiva: anche il sapere come si comportano certi biomarkers nel corso della malattia, può influenzare decisamente la prognosi finale. C’è molto interesse nel campo della ricerca sul cancro per quanto riguarda lo sviluppo di biomarcatori per individualizzare il trattamento delle terapie esistenti. Stabilire e convalidare biomarkers prognostici può consentire a medici e pazienti di prendere decisioni informate che limitano l’esposizione dei pazienti a trattamenti non necessari e/o garantiscono che i pazienti ad alto rischio ricevano il trattamento di cui hanno bisogno.

La rivista Oncotarget ha appena pubblicato una nuova ricerca sulla sopravvivenza dei pazienti nel cancro al seno e del colon-retto, che ha riportato che LMNB2 è una proteina di rimodellamento della cromatina che svolge anche un ruolo nella proliferazione delle cellule eucariotiche organizzando la membrana nucleare durante la mitosi. L’elevata espressione di LMNB2 nei tumori CRC è correlata a una peggiore sopravvivenza cumulativa e globale libera da malattia e che l’eliminazione del gene LMNB2 ha consentito lo sviluppo di tumori CRC attraverso un meccanismo che prevedeva il silenziamento dell’espressione di p21. In linea con ciò, questi autori hanno scoperto che i giovani pazienti con CRC, che tendono ad esprimere alti livelli di BRCA1 nei loro tumori, tendono anche ad esprimere bassi livelli di p21 e ciò può essere dovuto all’elevata espressione simultanea di LMNB2. Il 12% delle donne verrà diagnosticato nel corso della loro vita e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 28% una volta che il tumore diventa metastatico.

Esistono cinque sottotipi molecolari di carcinoma mammario che differiscono nella loro presentazione molecolare: recettore dell’ormone luminale A, luminale B, triplo negativo, arricchito con HER2 e normale, simile al luminale A. Esistono alcuni biomarkers per i pazienti con carcinoma mammario e del colon-retto. BRCA1 è mutato in meno dell’1-7% dei tumori mammari quando i pazienti non sono selezionati per la storia familiare, ma quando alterato è un robusto biomarker per la suscettibilità al tumore del seno con portatori di mutazioni che hanno un rischio fino all’85%. Le mutazioni BRCA1 predicono anche una sopravvivenza globale peggiore rispetto ai pazienti che ospitano tumori BRCA1 wild-type. Le mutazioni BRCA1 nel timore colorettale spesso provocano la perdita di eterozigosi, sono state trovate in quasi il 50% dei casi sporadici e offrono un’utilità simile come biomarcatore per esiti peggiori, sebbene siano stati riportati risultati contrastanti.

Il team di ricerca ha concluso che, sorprendentemente, non c’erano geni che correlassero con l’espressione dell’mRNA di BRCA1 in modo univoco nei tumori del seno, ma c’erano diversi geni che correlavano con l’espressione di BRCA1 in modo univoco in quelli del colon-retto. LMNB2 è una proteina di rimodellamento della cromatina che svolge anche un ruolo nella proliferazione delle cellule eucariotiche organizzando la membrana nucleare durante la mitosi. Nonostante ciò, gli autori hanno scoperto che alti livelli di mRNA di BRCA1 sono correlati a risultati migliori nel tumore colorettale.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Antoniou AC et al. New Engl J Med. 2021; 384(5):428-39.

Lee YC et al. Medicina (Kaunas). 2021 Aug; 57(9):905.

Huang W et al. Front Oncol. 2021 Mar 25; 11:658389.

Yang X et al. J Natl Cancer Inst. 2020; 112(12):1242-50.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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