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Il ruolo degli estrogeni nel melanoma: è un effetto sulle cellule tumorali o su quelle immunitarie?

Il legame tra estrogeni e cancro al seno o dell’utero è stato definito oramai da decenni, ma un team di ricerca guidato da Duke ha identificato come questi ormoni possono anche influenzare la crescita di altri tumori, in particolare il melanoma. I ricercatori hanno riportato i loro risultati sul Journal of Clinical Investigation. Basandosi sulle osservazioni secondo cui i pazienti con melanoma maschile trattati con inibitori del checkpoint immunitario tendono ad avere risposte migliori rispetto alle donne, il team ha scoperto che gli estrogeni sono un probabile fattore delle differenze nei risultati. L’autore senior Donald McDonnell, PhD, membro del Duke Cancer Institute e professore nei dipartimenti di Farmacologia, Biologia e Oncologia alla Duke University, spiega il concetto: “Quello che abbiamo imparato è che le cellule immunitarie, non le cellule cancerose stesse, sono il bersaglio degli estrogeni. Le cellule tumorali ingannano il sistema immunitario facendogli credere che i tumori siano ferite in via di riparazione, quindi il sistema immunitario li lascia in pace. Sono gli estrogeni che consentono questo gioco di prestigio”.

La classificazione del melanoma come neoplasia ormone-sensibile è ancora controversa, perché la maggior parte della ricerca si è concentrata sui tumori riproduttivi. Per questo va approfondita l’importanza dei fattori di rischio ormonali associati, come la gravidanza, lo stato menopausale, le terapie ormonali e l’uso di contraccettivi orali, sulla patobiologia di questa malattia. Sebbene i potenziali effetti degli steroidi sessuali sul rischio di melanoma debbano essere valutati in ampi studi clinici, ci sono già prove che l’incidenza del melanoma secondario è significativamente più bassa nelle pazienti con carcinoma mammario trattate con anti-estrogeni rispetto alla popolazione generale. Oltre a mediare le loro azioni fisiologiche nelle cellule attraverso i classici recettori nucleari, gli estrogeni possono utilizzare il recettore di membrana GPER1 (chiamato anche GPR30) per stimolare le cellule. Un recente studio di Natale et al ha evidenziato un ruolo intrinseco delle cellule tumorali per GPER1 nella regolazione della differenziazione dei melanociti, prevenendo così la proliferazione delle cellule di melanoma.

Nella loro ricerca, McDonnell e colleghi descrivono come gli estrogeni modulano la funzione delle cellule immunitarie nel melanoma attraverso un tipo di cellule immunitarie chiamate macrofagi. Tra le altre cose, i macrofagi sono coinvolti nella riparazione delle ferite e, nell’ambiente tumorale del melanoma, promuovono la crescita del tumore aumentando l’afflusso di sangue e bloccando l’attivazione dei linfociti T. Il team di ricerca ha testato i risultati in un’ampia gamma di modelli animali utilizzando il farmaco fulvestrant, un antagonista degli estrogeni approvato. Hanno scoperto che fulvestrant ha invertito la crescita del tumore del melanoma potenziata dagli estrogeni attivando i linfociti T. Il farmaco ha anche lavorato per aumentare l’efficacia delle immunoterapie approvate, che hanno notevolmente migliorato i risultati per i pazienti con melanoma, ma alla fine diventano meno efficaci nel tempo. L’aggiunta di un farmaco soppressore degli estrogeni potrebbe prolungare il beneficio delle immunoterapie. In collaborazione con i colleghi del Centro per l’immunoterapia del Duke Cancer Institute, il team testerà a breve questo approccio in uno studio clinico.

Il senior leader Scott Antonia, MD, PhD, professore di Medicina presso la Duke University, ha commentato: “È chiaro che uno dei modi principali in cui i tumori eludono l’immunoterapia è la presenza di macrofagi immunosoppressivi nel microambiente tumorale. Questa nuova scoperta di un mezzo per ridurre il numero di queste cellule nei pazienti oncologici sarà probabilmente una strategia importante per migliorare l’efficacia clinica dell’immunoterapia in un’ampia varietà di tumori. I dati più recenti suggeriscono che un approccio simile potrebbe essere efficace in altri tumori, compresi i tumori del polmone e del colon. La linea di fondo è che limitare l’azione degli estrogeni nei tumori del melanoma migliora l’attività delle immunoterapie.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Chakraborty B et a. J Clin Invest. 2021 Oct 12:e151347.

Bhari N, Schwaertz R et al. J Cosmet Dermatol. 2021 Aug 20.

Sun Q et al. Clin Epidemiol. 2020 Oct 29; 12:1183-1203. 

Natale CA, Li J, Zhang J et al. Elife. 2018 Jan 16; 7:e31770. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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