La tiroidite di Hashimoto (HAT) è una malattia autoimmune organo-specifica suscettibile alle donne con suscettibilità genetica, che causa principalmente ipotiroidismo. La HAT è caratterizzata da infiltrazione linfocitaria del tessuto tiroideo, accompagnata dalla produzione di anticorpi specifici, tra i quali gli anticorpi anti-perossidasi tiroidea (TPOAb) e gli anticorpi anti-tireoglobulina (TgAb) sono gli anticorpi patogeni più importanti. Si ritiene che fattori genetici, autoimmunità e fattori ambientali siano coinvolti nella patogenesi dell’HT, in cui gioca un ruolo chiave la distruzione della tolleranza autoimmune della tiroide causata da qualche stimolo esterno Le opportunità contro questa patologia sono molto limitate e includono alcuni farmaci immunosoppressori e regolatori tiroidei. L’avvento della bioterapia ha aggiunto qualche opzione in più all’arsenale farmacologico, tuttavia servono urgentemente opzioni più semplici e maneggevoli. Una di queste potrebbe essere la metformina. Il più comune farmaco antidiabetico.

Studi emergenti supportano la nuova ipotesi che la metformina possieda caratteristiche immunomodulatorie sia in vivo che in vitro. hanno anche attratto molti scienziati per esplorare il suo ruolo in una varietà di malattie autoimmuni. Attualmente, la metformina ha dimostrato di avere effetti terapeutici su una varietà di malattie autoimmuni in modelli animali, tra cui il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale e la sclerosi multipla. Tra questi, la terapia con metformina per il LES si è dimostrata efficace negli studi clinici. Ma non ci sono dati riguardo alla tiroidite di Hashimoto; ecco perché ricercatori del Dipartimento di Endocrinologia dell’università di Medicina di Shanghai hanno testato l’ipotesi che la metformina potesse essere efficace nel modificare la biologia di questa malattia. Da una precedente meta-analisi di 75 pazienti con HT e 100 pazienti con tiroidite subclinica, il team aveva scoperto che la metformina riduceva efficacemente i livelli di auto-anticorpi in entrambi i tipi pazienti e riduceva i livelli dell’ormone TSH.

Hanno quindi intrapreso studi in vitro (colture cellulari), in vivo (modelli di topi con HAT), biologia (composizione del microbiota intestinale) e di genomica (analisi degli RNA). Per la prima volta i dati hanno dimostrato che la metformina può ridurre significativamente il titolo TgAb e ridurre l’infiltrazione dei linfociti nel tessuto tiroideo dei topi HAT, il che fornisce prove dirette dell’effetto terapeutico della metformina sull’HT. In particolare, TgAb non è l’indicatore più accurato di HAT, perché il livello di anticorpi può cambiare durante la malattia. Tuttavia, a causa dello stretto controllo dei fattori di interferenza nei loro esperimenti, il gruppo HAT e il gruppo di trattamento con metformina sono stati considerati in fasi simili del decorso della malattia. Pertanto, può ancora riflettere l’effetto terapeutico della metformina. Nel presente studio, la metformina ha mostrato un notevole effetto inibitorio sull’attività e sulla differenziazione dei linfociti Th17, evidenziato dai livelli relativamente più bassi di IL-17 nel tessuto tiroideo e nel plasma.

D’altra parte, l’iperpolarizzazione delle cellule M1, un fenotipo classicamente pro-infiammatorio, è stata trovata nei topi HAT e significativamente inibita dall’intervento della metformina. È stato precedentemente dimostrato che la metformina ha proprietà antinfiammatorie regolando la polarizzazione dei macrofagi M1/M2 in modi indipendenti e dipendenti dall’AMP. È interessante notare che un significativo effetto inibitorio della metformina sui macrofagi M1 è stato osservato solo nelle cellule della milza ma non nella tiroide, poiché la differenza di espressione di CD68, un importante marker dei macrofagi, non era significativa nel tessuto tiroideo. Infine, i ricercatori hanno studiato i cambiamenti nella flora intestinale dei topi HT e l’effetto della metformina sulla flora intestinale dei topi HT. I risultati hanno mostrato differenze significative nella flora intestinale a diversi livelli di classificazione tra topi HT e topi di controllo normali.  Il trattamento dei topi HT con metformina ha modificato batteri come Coriobacteria, Bacteroides e Butyricicoccus.

Dopo il trattamento con metformina, il livello di Bacteroides nell’intestino dei topi HT è raddoppiato, in linea con uno studio precedente che mostrava che la metformina può aumentare significativamente il livello di Bacteroides. Tuttavia, un batterio correlato alla metformina precedentemente riportato, Akkermansia muciniphila, non era diverso nei topi HAT e nei topi trattati con metformina. Questo potrebbe indicare che non tutte le variazioni del microbiota sono uguali in tutte le tipologie di autoimmunità. Il Butyricoccus potrebbe essere importante al posto dell’Akkermansia, che varia invece quando la metformina incontro il terreno biologico del morbo di Crohn. Oltre ai risultati preliminari su pazienti, dunque, le prove di laboratorio supportano che la metformina potrebbe espandere il suo range di impiego anche nella tiroidite di Hashimoto, oltre che altre autoimmunità.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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