HomeMALATTIEMALATTIE RAREStabilità delle proteine mitocondriali: il puzzle perduto di invecchiamento e malattie genetiche

Stabilità delle proteine mitocondriali: il puzzle perduto di invecchiamento e malattie genetiche

I mitocondri sono conosciuti come le centrali elettriche della cellula, che generano l’energia necessaria per alimentare le funzioni svolte dalle nostre cellule. Per funzionare correttamente, i mitocondri devono avere a a disposizione una serie di batterie di proteine con le loro funzioni specifiche. I mitocondri sono sede del ciclo di Krebs, che dal glucosio produce energia, e la catena respiratoria attraverso la quale l’ossigeno cellulare viene utilizzato dal metabolismo. Non tutte le proteine dei mitocondri sono sintetizzate sul posto: buona parte di esse sono codificate dal nucleo cellulare. Devono cioè essere prima prodotte nel citoplasma e poi migrare dentro i mitocondri. Non tutte le proteine cellulari hanno la stessa stabilità o emivita: ci sono proteine che vengono sostituite ogni 30 minuti, altre che possono resistere per giorni o addirittura settimane o mesi prima di essere ricambiate. Si è sempre pensato che le proteine mitocondriali avessero un’emivita piuttosto breve, dato che si ritrovano immerse in un ambiente dove lo stress ossidativo è costante e necessario per il regolare metabolismo del mitocondrio.

C’è un interesse di vecchia data sulla questione di come determinate cellule in vari tessuti vengono mantenute nel corso di un’intera durata della vita. Una cosa che gli scienziati vorrebbero capire è come sia possibile che i sistemi biologici, costituiti da molti costituenti dinamici come proteine ​​e biomolecole, possano rimanere stabili per un intero secolo nelle persone che vivono così a lungo. Ora, gli scienziati del Salk Institute e dell’Università della California San Diego (UCSD) hanno esaminato più da vicino come vengono mantenuti i mitocondri nelle cellule non in divisione, come i neuroni, con l’obiettivo finale di sviluppare una migliore comprensione di come prevenire o curare malattie legate all’età. I ricercatori hanno scoperto che molte delle proteine ​​nei mitocondri durano molto più a lungo del previsto e che questa stabilità probabilmente le protegge dai danni. Per fare questo, il laboratorio di Martin Hetzer, autore senior della ricerca e vicepresidente senior e chief science officer del Salk utilizza approcci genetici e imaging avanzato per studiare come i tessuti vengono mantenuti e riparati per tutta la vita.

In uno studio precedente, pubblicato nel 2012, il suo gruppo ha esaminato specifiche proteine ​​di superficie nel nucleo delle cellule cerebrali dei roditori. Hanno scoperto che alcune di queste proteine ​​hanno una durata di vita notevolmente lunga e in alcuni casi sono vecchie quanto gli animali stessi. Basandosi su questo lavoro precedente, il team di Hetzer a Salk e i colleghi della UCSD hanno collaborato per dare un’occhiata più da vicino ai mitocondri nelle cellule cerebrali di topo. Hanno scelto i mitocondri perché, come il nucleo, è importante che questi organelli rimangano stabili per mantenere la corretta funzione cellulare. Inoltre, come il nucleo, i mitocondri contengono materiale genetico ed ha senso costruire una struttura stabile attorno ai mitocondri per proteggere il loro DNA. All’interno dei mitocondri, i ricercatori hanno deciso di concentrarsi sulle proteine ​​che fanno parte della catena di trasporto degli elettroni, che è vitale per la funzione primaria dei mitocondri di produrre energia. I ricercatori hanno etichettato (“tagging”) le proteine ​​con isotopi stabili ma insoliti che si degradano nel tempo.

La tecnica è simile alla datazione al carbonio 14, utilizzata dagli archeologi per determinare l’età dei materiali di organismi un tempo viventi. Per saperne di più sul motivo per cui queste proteine mitocondriali di lunga durata persistono così a lungo, hanno esaminato cosa accadrebbe se esaurissero l’mRNA delle proteine, che contiene le istruzioni per produrre più proteine. Il team ha scoperto che, anche quando l’mRNA è stato rimosso, queste proteine sono rimaste nelle cellule per lungo tempo ed erano in grado di mantenere la funzione mitocondriale. Ciò era in contrasto con la rimozione dell’mRNA per le proteine di breve durata, in cui le proteine si esaurivano rapidamente. Il che ha senso, perché sintetizzare nuove proteine è molto dispendioso in termini di energia, quindi avere proteine di lunga durata ha senso dal punto di vista del risparmio energetico. Inoltre, ogni volta che devi sostituire qualcosa, introduci il rischio di commettere un errore, quindi il mantenimento delle proteine ​​può fornire una certa protezione contro questo. Il team prevede di continuare a studiare queste proteine a vita lunga nei mitocondri per far luce sul ruolo dei mitocondri nelle malattie dell’invecchiamento. Ma questo è solo un aspetto del problema, che viene curato dal team del professor Hetzer per ragioni di protocollo.

Ricavare più informazioni su questo processo permetterebbe di intervenire su una questione spinosa della genetica: il trattamento delle malattie genetiche mitocondriali. Queste rare condizioni derivano proprio da mutazioni di proteine della catena respiratoria o del ciclo di Krebs, le due maggiori catene enzimatiche mitocondriali. La maggior parte di loro conduce a morte il neonato nei primi 6-12 mesi di vita, per le gravissime manifestazioni neurologiche tipiche della loro clinica. Se è vero quello che il gruppo del prof. Hetzer ha scoperto, la gravità delle malattie mitocondriali potrebbe essere correlata al fatto che la proteina “malata” persiste molto più a lungo di quanto dovrebbe, al pari della sua controparte sana. Oppure sarebbe vero proprio l’opposto: la proteina malata diventerebbe molto più instabile, venendo ricambiata molto più frequentemente del dovuto. Questo metterebbe la catena enzimatica di appartenenza nel costante malfunzionamento per sottrazione al ciclo. Con danno e beffa: non solo la proteina è mutata e funziona male, ma viene continuamente sostituita con copie sbagliate.

Questo aspetto, ovviamente, non è stato indagato dal gruppo del prof. Hetzer. Tuttavia, getta luce su un processo di biologia che ha più ramificazioni pratiche: quello delle malattie rare. Basti pensare che le malattie mitocondriali, con svariate migliaia di casi ogni anno in tutto il mondo, non hanno quasi per nulla una possibilità di terapia diretta, se non quella sintomatica che compare per ognuna di esse. È assolutamente positivo che malattie neurologiche prima ad eziologia ignota trovino adesso un posto fra le malattie del mitocondrio, come avvenuto negli ultimi 20 anni grazie all’avanzamento delle conoscenze ed alla costruzione di consorzi e databases dedicati. Ma cominciare a capire come la proteina “malata” si comporti di suo quando non lo è, fa acquisire informazioni per predire cosa potrebbe accaderle quando passa dal normale al patologico.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Krishna S et al., Hetzer M. Dev Cell 2021 Oct 22.

Mendelsohn R et a J Comp Neurol. 2021 Oct 5.

Toyama BH et al. J Cell Biol. 2019; 218(2):433-44.

Ellisman MH et al. J Cell Sci. 2017; 130(19):3248.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
- Advertisment -

ARTICOLI PIU' LETTI

CHIUDI
CHIUDI