I recenti progressi nella diagnosi precoce e nella terapia mirata hanno portato a un crescente successo nel trattamento del cancro al seno alla prima presentazione. Ciò si ottiene spesso silenziando il tumore che guida gli oncogeni e causando la regressione del tumore. Tuttavia, la sopravvivenza di un piccolo numero di cellule tumorali dopo la terapia iniziale è una sfida crescente poiché tali cellule portano alla successiva ricorrenza di tumori per lo più incurabili nel 20-40% dei pazienti dopo pochi anni o addirittura decenni. Gli oncogeni sono geni la cui elevata espressione è associata a molti tumori, come risultato di mutazioni o cambiamenti nel controllo sulla loro espressione. Uno dei principali processi coinvolti nell’elevata espressione dell’oncogene durante la tumorigenesi è l’alterata metilazione del DNA, l’attaccamento di gruppi metilici alle molecole di DNA con conseguente cambiamenti nell’espressione dei geni sottostanti. Questo processo è controllato dagli enzimi DNMT, la cui espressione o attività può anche essere alterata nelle cellule maligne.
Obiettivi molecolari per terapie che potrebbero prevenire la recidiva del cancro al seno sono stati identificati da un gruppo di scienziati tedeschi, norvegesi e britannici che hanno analizzato le cellule tumorali che si sono dimostrate resistenti al trattamento originale. I risultati pubblicati su Molecular Systems Biology sono potenzialmente rilevanti per gli esiti del trattamento del carcinoma mammario, in quanto possono aiutare ad affrontare la recidiva del tumore. Il team europeo ha analizzato i cambiamenti della metilazione nel piccolo numero di cellule che sopravvivono al trattamento iniziale responsabile di quella che è nota come malattia minima residua (MRD). La MRD può spuntare dopo una fase di dormienza considerevole e quindi causare una ricaduta incurabile del cancro. Applicando tecniche avanzate ad alta intensità di dati in un modello murino di cancro al seno e integrando diversi livelli di comportamento cellulare, il metabolismo e la metilazione delle cellule MRD sono stati confrontati con gli stessi processi nelle cellule tumorali originali e nelle cellule sane normali.
La scoperta principale è stata che le cellule resistenti hanno mostrato un comportamento metabolico e schemi di metilazione molto simili alle cellule del tumore originale, ma non alle cellule normali. Tuttavia, non hanno mostrato altre caratteristiche delle cellule tumorali originali, come l’elevata propensione alla proliferazione e la presenza di segnali oncogeni. I ricercatori hanno continuato a dimostrare che la glicolisi elevata memorizzata nelle cellule MRD è cruciale per la loro sopravvivenza, generando l’energia sotto forma di adenosina trifosfato (ATP) dal glucosio necessaria per sostenere il metabolismo cellulare. Le vie metaboliche che supportano la crescita, come la glicolisi e la via del pentoso-fosfato, sono state fortemente arricchite, suggerendo che le cellule residue resistenti al trattamento sono metabolicamente anormali. L’analisi metabolomica delle unità carbonio ha confermato che le cellule residue dormienti conservano le caratteristiche chiave del loro stato tumorale passato. In particolare, si sono allineate con le cellule tumorali in termini di una caratteristica metabolica universale del cancro: la glicolisi elevata.
Questo allineamento si rifletteva nella diminuzione dei livelli di glucosio concomitante con l’aumento dei livelli di acido lattico nel mezzo esaurito dalle cellule residue e dalle cellule tumorali rispetto alle cellule normali. Un altro importante cambiamento metabolico condiviso dalle cellule normali e residue è stato un aumento dei livelli di urea e ornitina secreti, suggerendo una disregolazione negli enzimi del ciclo dell’urea. Pertanto, i ricercatori hanno concluso che le cellule MRD trasportano una qualche forma di “memoria metabolica ed epigenetica” dello stato del tumore. Questo risultato è stato confermato utilizzando dati trascrittomici derivati da pazienti dopo che avevano ricevuto una terapia neoadiuvante, che di solito è una forma di chemioterapia per ridurre il tumore prima della successiva escissione chirurgica. Questo processo di memoria è un ovvio obiettivo terapeutico e i ricercatori hanno già identificato una molecola che inibisce quel percorso nella MRD, senza avere alcun impatto sulle normali cellule sane.
Anche se quella stessa molecola potrebbe non portare direttamente a terapie future, un aspetto importante di questo lavoro è che ha permesso di ottenere una visione molecolare approfondita della MRD attraverso confronti completi dello stato normale, tumorale e resistente al trattamento delle cellule. L’uso di colture cellulari 3D, note anche come organoidi, ha permesso ai ricercatori di studiare le cellule residue rare che sono difficili da ottenere in un contesto clinico. Lo studio fornisce quindi non solo un obiettivo specifico per affrontare la ricaduta del cancro al seno, ma anche un approccio organoide che potrebbe in futuro essere esteso alle cellule derivate dal paziente per la medicina di precisione.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Radic Shechter K et al. Mol Systems Biol 2021; 17(10):e10141.
Fan T, Sun G, Sun X et al. Cancers (Basel) 2019; 11:317.
Blatter S et al. Drug Resist Update 2015; 21–22:1–10.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
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