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MicroRNA e virus Zika: le prossime armi contro i tumori cerebrali pediatrici e dell’adulto

I tumori embrionali del sistema nervoso centrale come i medulloblastomi e i tumori teratoidi/rabdoidi atipici sono i tumori cerebrali più comuni nell’infanzia. Questi tumori corrispondono al 10% di tutti i casi di cancro del sistema nervoso centrale nei bambini. Questi sono tumori maligni che iniziano nelle cellule fetali nel cervello e colpiscono principalmente i bambini fino a quattro anni. Tendono a contenere cellule con caratteristiche simili a quelle delle cellule staminali, il che aumenta il loro potenziale tumorigenico e la capacità di invadere i tessuti, rendendole anche più resistenti alla morte cellulare. Questi tumori sono causati da aberrazioni genetiche o epigenetiche nelle cellule staminali e nei progenitori neurali quando il sistema nervoso si sta formando durante lo sviluppo embrionale. Le cellule staminali neurali che subiscono queste alterazioni danno poi origine a cellule tumorali. Formano tumori aggressivi e in rapida crescita che possono comparire poco dopo la nascita, nella tarda infanzia o nell’adolescenza.

Il medulloblastoma è un tumore cerebrale pediatrico altamente aggressivo, in cui l’espressione sporadica del fattore di pluripotenza OCT4 è stata recentemente correlata con una scarsa sopravvivenza del paziente. Le cellule di medulloblastoma che sovraesprimono stabilmente l’isoforma OCT4A hanno mostrato capacità di generazione di sfere tumorali e di invasione maggiori. Inoltre, in un modello metastatico ortotopico di medulloblastoma, le cellule che sovraesprimono OCT4A hanno generato tumori più sviluppati, aggressivi e infiltrativi, con topi che hanno raggiunto una malattia metastatica avanzata e tassi di sopravvivenza più brevi. Ricerche precedenti hanno già dimostrato che OCT4A, uno dei geni che codificano per fattori di pluripotenza, è sovraespresso nei medulloblastomi aggressivi e che ciò è associato a una prognosi sfavorevole. Gli effetti di OCT4A erano dipendenti dal livello di espressione e accompagnati da aberrazioni cromosomiche distinte.

La sovraespressione di OCT4A nelle cellule di medulloblastoma ha anche indotto una marcata espressione differenziale di RNA non codificanti, inclusi RNA lunghi non codificanti e piccoli RNA nucleolari scarsamente caratterizzati. Quando i tumori embrionali del sistema nervoso centrale sono trattati convenzionalmente con chirurgia, chemioterapia e/o radioterapia, i tassi di morbilità e mortalità per questi pazienti sono ancora elevati. Anche i pazienti che sopravvivono più a lungo della maggior parte possono soffrire di sequele permanenti legate al trattamento che compromettono la loro qualità di vita, come problemi di sviluppo, cognizione, locomozione e linguaggio. Ecco perché sono necessari nuovi tipi di trattamento. In Brasile il Centro di ricerca sul genoma umano e sulle cellule staminali (HUG-CELL) dell’Università di São Paulo (USP) è uno dei centri di ricerca, innovazione e divulgazione (RIDC) supportati dalla São Paulo Research Foundation – FAPESP.

L’istituto sta studiando un nuovo approccio proposto dal gruppo classificabile come un tipo di terapia a base di microRNA. Un microRNA è una piccola molecola di RNA che non codifica per proteine, ​​ma svolge un ruolo regolatore nel genoma e nella regolazione della commutazione genica. Oggi sono noti centinaia di miRNA coinvolti in svariate forme di tumore umano. In precedenza, i ricercatori hanno utilizzato una versione sintetica di un inibitore del microRNA-367 (miR-367) con attività antitumorale. In uno studio precedente, il gruppo ha testato un approccio che utilizzava il virus Zika per distruggere le cellule staminali tumorali. Il team ha rilevato l’espressione di miR-367, un gene che promuove tratti simili allo stelo nelle cellule tumorali, in parallelo con la sovraespressione di OCT4A. I ricercatori hanno poi testato uno specifico inibitore sintetico del miR-367 contenente lievi alterazioni chimiche che lo rendono più stabile nelle cellule. Per l’invenzione è stata depositata una domanda di brevetto.

Dopo aver indotto la formazione di tumori del sistema nervoso centrale nei topi utilizzando tre diversi ceppi di cellule tumorali, i ricercatori hanno iniettato l’inibitore miR-367 nel ventricolo laterale destro del cervello. Da lì, l’inibitore del miR-367 è stato in grado di accedere alle cellule tumorali. La dimensione del tumore è stata ridotta considerevolmente e la sopravvivenza è migliorata in tutti i gruppi di topi. I risultati hanno confermato quanto precedentemente osservato nelle colture cellulari. In questo modello, i ricercatori hanno notato che quando la molecola sintetica interagiva con miR-367 nelle cellule tumorali, impediva a questo microRNA di influenzare i livelli di proteine ​​che normalmente regola, come ITGAV e SUZ12. ITGAV partecipa al rinnovamento delle cellule staminali sia normali che tumorali, mentre SUZ12 è noto per essere coinvolto nel silenziamento dei geni correlati alla pluripotenza nelle cellule staminali embrionali.

Nel 2019, gli scienziati hanno testato l’effetto e ingegnerizzato il virus Zika brasiliano (ZIKVBR) nei cani mediante iniezioni intratecali in tre cani portatori di tumori spontanei del SNC con l’obiettivo di una terapia antitumorale. Per la prima volta, hanno dimostrato che non vi erano effetti collaterali clinici negativi a seguito delle iniezioni di ZIKVBR CNS nei cani, confermando la sicurezza della procedura. Inoltre, le iniezioni intratecali di ZIKVBR hanno ridotto le dimensioni del tumore nei cani immunocompetenti portatori di tumori intracranici spontanei, hanno migliorato significativamente i loro sintomi clinici neurologici e ne hanno esteso la sopravvivenza. Nel 2020 il team ha replicato gli esperimenti sull’efficacia dello ZIKVBR nei topi, somministrando il virus attraverso vie differenti. In qualunque caso il virus ha distrutto buona parte del tumore nel sistema nervoso e non ha causato difetti neurologici nei topi. Anzi, è parso che il virus mostrasse preferenza proprio per le cellule tumorali piuttosto che quelle normali.

L’analisi dei profili proteici nei topi tumorali hanno fatto vedere che il tumore propera e si diffonde grazie a citochine come IL-6 ed i sistemi di segnale dipendenti dal TNF-alfa. I topi portatori di un tumore e trattati con ZIKVBR, invece, presentavano un profilo di espressione di citochine e chemochine diverso dagli altri gruppi. L’espressione del fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi (MIF) e Gpi1, una potente citochina che induce metastasi è stata sovraregolata dopo l’iniezione di cellule tumorali e ridotta quasi a zero, dopo il trattamento con ZIKVBR. La stessa downregulation è stata osservata per VEGF-A, un fattore di crescita importante per l’angiogenesi tumorale e i processi metastatici anche per un altro “mostro” clinico, il glioblastoma cerebrale. I ricercatori hanno anche un’altra prova importante: il ZIKVBR può bloccare l’evasione immunitaria del tumore prendendo di mira il MIF, un fattore che inibisce l’aumento del numero di linfociti T CD8 nel microambiente tumorale e riduce la soppressione immunitaria nel glioblastoma.

L’induzione della risposta immunitaria antitumorale e la capacità di distruggere i tumori del SNC, aprono nuove prospettive per l’imminente viroterapia oncolitica ZIKVBR da applicare in pazienti che non hanno alternative alla malattia.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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