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Mutazioni nei fegati normali e malati: come il tempo marca l’evoluzione dal sano al patologico

Attualmente, si stima che ci siano circa 250 milioni di casi di malattia epatica cronica in tutto il mondo, che fra l’altro è la terza causa di morte prematura nel Regno Unito. Le cause più comuni di malattia epatica cronica sono il consumo cronico di alcol, l’epatite virale e la NAFLD, che è collegata all’obesità e al diabete di tipo 2. Per la prima volta sono state identificate mutazioni del DNA nelle cellule epatiche che influiscono sul metabolismo e sulla sensibilità all’insulina nei pazienti con malattia epatica. Queste mutazioni sono specifiche per le malattie del fegato associate all’obesità, al diabete di tipo 2 e al consumo cronico di alcol. Lo studio, condotto dal Wellcome Sanger Institute, dal Cancer Research UK Cambridge Institute, dal team Cancer Grand Challenges Mutographs e dai collaboratori, ha identificato cinque geni che sono mutati nelle persone con malattie del fegato e ha offerto una comprensione più profonda del ruolo che tre di questi svolgono nel metabolismo disordinato dei grassi osservato nella steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e nel consumo cronico di alcol.

La ricerca, pubblicata su Nature, mostra che queste mutazioni riducono la sensibilità delle cellule epatiche all’insulina (insulino-resistenza), che è il segno distintivo del diabete di tipo 2. Questi risultati dimostrano che le mutazioni acquisite durante la vita di una persona potrebbero compromettere la capacità del fegato di rispondere normalmente agli zuccheri e ai grassi alimentari. Questa nuova ricerca ha analizzato 1590 genomi da 34 campioni di fegato di pazienti, inclusi fegati sani e quelli con malattie epatiche. Il team ha identificato cinque geni nelle cellule del fegato, che sono mutati in pazienti con malattie del fegato. Tre di questi erano geni che hanno un impatto diretto sul modo in cui le cellule del fegato metabolizzano il grasso e rispondono all’insulina. Quando c’è un elevato consumo di alcol o calorie, l’insulina segnala alle cellule del fegato di assorbire, elaborare e immagazzinare molto grasso. Se questo viene sostenuto per lunghi periodi di tempo, l’onere di immagazzinare questo grasso in eccesso porta a infiammazioni, malattie croniche del fegato e infine cirrosi epatica.

Il lavoro è cominciato nel 2018, attraverso l’analisi delle anomalie cellulari e cromosomiali di pazienti con carcinoma epatico e con fegato normale. Le cellule staminali di fegati normali hanno un basso carico mutazionale e una limitata diversità di firme molecolari, il che suggerisce che la complessità del tumore epatico maligno insorge durante la progressione verso l’epatopatia cronica e la successiva trasformazione maligna. Sebbene rare negli epatociti normali, in quello studio le varianti strutturali inclusa la rottura del nucleo cellulare, erano prominenti nella cirrosi. Le mutazioni driver, come le mutazioni puntiformi e le varianti strutturali, hanno interessato l’3-5% dei cloni. Alcune firme mutazionali erano universali e ugualmente attive sia negli epatociti non maligni che maligni; alcune erano sostanzialmente più attive nel carcinoma franco rispetto alla malattia epatica cronica; e altri, derivanti da esposizioni esogene, erano presenti in un sottogruppo di pazienti. L’attività delle firme esogene tra noduli cirrotici adiacenti variava fino a dieci volte all’interno di ciascun paziente,

Questo è il risultato di forze specifiche del clone e dettate dall’ambiente o dalla genetica, ma sicuramente incentivate da stimoli esterni (abuso di alcolici, esposizione professionale, fumo di sigaretta ed altro). In futuro, la comprensione del modello delle mutazioni genetiche nel fegato di un paziente potrebbe aiutare a identificare la diagnosi corretta. Questi modelli di mutazioni potrebbero essere utilizzati anche per caratterizzare diversi sottotipi di malattie del fegato, eventualmente aiutando ad abbinare i trattamenti a ciascun gruppo. Inoltre, sebbene siano necessari ulteriori studi, questa ricerca potrebbe portare a un potenziale nuovo modello per comprendere come le mutazioni in tipi cellulari specifici possono contribuire a malattie metaboliche sistemiche, come il diabete. È quello che hanno spiegato due autori senior del team di ricerca.

Il dott. Peter Campbell, responsabile di Cancer, Aging and Somatic Mutation e Senior Group Leader presso il Wellcome Sanger Institute, ha dichiarato: “Non si sospettava in precedenza che mutazioni acquisite in tipi cellulari specifici, come le cellule del fegato, contribuissero al biologia di condizioni come l’obesità e il diabete di tipo 2. Questa è la gioia della scienza: abbiamo iniziato questo studio sperando di capire come il cancro al fegato emerga da una malattia epatica cronica, ma invece finiamo per proporre un nuovo ed entusiasmante modello in cui lo stesso evento genetico è acquisite molte volte indipendentemente all’interno del fegato, rappresentando collettivamente una frazione considerevole di cellule epatiche. Le mutazioni potrebbero proteggere le cellule epatiche dalla tossicità, ma solo consentendo a quelle cellule di sottrarsi ai loro compiti metabolici”.

Il dottor Matthew Hoare, ricercatore clinico senior presso il Cancer Research UK Cambridge Institute e membro del CRUK Cambridge Center Early Detection Program, ha dichiarato: “Comprendere il ruolo di queste e altre mutazioni nelle malattie del fegato potrebbe aiutare a identificare coloro che essere a maggior rischio di complicazioni future, come problemi metabolici o cancro al fegato. È interessante notare che nessuna delle mutazioni nei geni del metabolismo è stata collegata allo sviluppo del cancro al fegato, forse perché le cellule tumorali sono affamate di sostanze nutritive e queste mutazioni possono effettivamente distruggere le capacità cellulari di soddisfare tali richieste metaboliche. Queste informazioni possono rivelarsi utili per comprendere i cambiamenti sperimentati da un cancro al fegato mentre si evolve da uno sfondo di malattia epatica cronica”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Ng SWK et al. Nature Oct; 598(7881):473-478.

Hall Z et al. Hepatology. 2021; 73(3):1028-1044.

Brunner SF et al. Nature 2019; 574(7779):538.

Kim SK et al. J Gastroenterol. 2019; 54(7):628-40.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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