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L’inflessibilità metabolica dei tumori: il vantaggio che tutti gli zuccheri non sono uguali

Come tutte le cellule del corpo, le cellule cancerose hanno bisogno di zucchero, ovvero glucosio, per alimentare la proliferazione e la crescita delle cellule. Le cellule tumorali, in particolare, metabolizzano il glucosio a una velocità molto più elevata rispetto alle cellule normali. Tuttavia, i ricercatori del dipartimento di Ingegneria chimica e Scienze dei materiali di USC Viterbi hanno scoperto un punto debole in un tipo comune di cellula tumorale: l’inflessibilità della tipologia di zucchero. Cioè, quando le cellule tumorali sono esposte a uno zucchero diverso dal glucosio, come il galattosio, le cellule non possono adattarsi e muoiono. La scoperta, che potrebbe avere importanti implicazioni per nuovi trattamenti metabolici per il cancro, è stata nel laboratorio di Nicholas Graham, professore associato di Ingegneria chimica e Scienze dei materiali, e pubblicata sul Journal of Cell Science. Il documento descrive come gli oncogeni, i geni che causano il cancro, possono anche portare le cellule tumorali a diventare inflessibili ai cambiamenti nella loro fornitura di zuccheri come carburante.

L’apporto di nutrienti e ossigeno è fondamentale per la sopravvivenza e la funzione cellulare, a causa del grande fabbisogno energetico delle cellule. Questa esigenza è particolarmente critica durante la proliferazione cellulare. La proliferazione è un processo durante il quale il numero di cellule raddoppia successivamente; pertanto, la sintesi di acidi nucleici, lipidi, proteine ​​e zuccheri è obbligatoria per una proliferazione di successo. Il glucosio funge da fonte di carbonio per la sintesi di acidi nucleici, amminoacidi non essenziali, lipidi e zucchero. I metaboliti intermedi nel sistema glicolitico sono indispensabili per la sintesi degli amminoacidi non essenziali e per i precursori dei trigliceridi, mentre metaboliti e coenzimi intermedi nella via del pentosio-5-fosfato sono necessari per la sintesi degli acidi nucleici e dei lipidi. A causa del ruolo fondamentale del glucosio nel mantenimento delle funzioni cellulari, della sopravvivenza e della proliferazione, nelle cellule esistono meccanismi elaborati per rilevare la disponibilità di glucosio nel microambiente cellulare.

Normalmente, le cellule crescono metabolizzando il glucosio, ma la maggior parte delle cellule normali può anche crescere usando il galattosio. Tuttavia, il team ha scoperto che le cellule che possiedono mutazioni nell’oncogene c-AKT non possono elaborare il galattosio e quindi muoiono se esposte a questo tipo di zucchero. Il galattosio è strutturalmente simile al glucosio che aiuta le cellule tumorali a prosperare, ma presenta alcune differenze. Uno dei suoi gruppi alcolici è orientato diversamente nella sua struttura; e gli enzimi che normalmente utilizzano il glucosio non possono accogliere il galattosio nelle loro tasche attive. Il team ha scoperto che l’esposizione delle cellule al galattosio le costringe a svolgere un metabolismo più ossidativo, in cui l’ossigeno viene utilizzato per convertire gli zuccheri in energia, al contrario del metabolismo glicolitico, in cui l’energia è derivata dal glucosio. Le cellule normali possono metabolizzare sia il glucosio che il galattosio, ma le cellule tumorali che con una via di segnalazione AKT attivata (che si trova così ad esempio nelle cellule del cancro al seno) non possono.

La ricerca non significa che il galattosio stesso sarebbe un trattamento efficace per le cellule tumorali che ospitano una mutazione sul gene c-Akt, ma che ha scoperto un difetto fondamentale in queste cellule, per cui lo stato ossidativo porta alla morte cellulare. Sebbene fare questo sarebbe molto pratico, è possibile escogitare qualche tipo di farmaco mirato o terapia genica che può indurre un effetto simile e costringere la cellula in questo stato ossidativo. Le scoperte del team hanno anche mostrato che mentre il processo ossidativo provocato dal galattosio ha ucciso le cellule tumorali di tipo AKT, quando alle cellule è stata data una diversa mutazione genetica, in questo caso c-Myc, il galattosio non ha ucciso le cellule. I ricercatori hanno anche scoperto che dopo circa 15 giorni nel galattosio, alcune cellule tumorali hanno iniziato a ripresentarsi. Pensano che ci sia una piccola sottopopolazione resistente al galattosio. L’altra possibilità è che alcune cellule cancerose siano molto resistenti e si adattino e si riprogrammano dopo due settimane di esposizione al trattamento con galattosio.

La segnalazione di PI3K/AKT deregolata può derivare da molteplici meccanismi, tra cui la mutazione dell’enzima PIK3CA, la perdita o mutazione del gene PTEN (la fosfatasi che disattiva \la via PI3K/Akt stessa) o l’elevata espressione dell’isoforma AKT3. La segnalazione PI3K/Akt iperattivata, che è prominente nel sottotipo luminale del cancro al seno, provoca un aumento del flusso glicolitico alterando la localizzazione e l’attività degli enzimi glicolitici, com3 l’esochinasi e la fosfofruttochinasi, inclusi i trasportatori del glucosio. Il fattore di trascrizione oncogenico Myc è tipicamente iperattivato dall’amplificazione del DNA ad alto livello, specialmente nel sottotipo basale di cancro al seno. Come AKT, anche c-Myc esercita anche ampi effetti sul metabolismo delle cellule tumorali, incluso il ruolo nella glicolisi, nel metabolismo della glutammina, nella biosintesi dei nucleotidi e in altri processi metabolici. Tuttavia, sebbene sia AKT che MYC promuovano la glicolisi aerobica, questi oncogeni possono esercitare effetti differenziali sul metabolismo nel cancro alla prostata, o del polmone e nei linfociti B immaturi.

Per identificare i meccanismi che regolano la morte cellulare mediata da AKT, i ricercatori hanno utilizzato la metabolomica e hanno scoperto che le cellule che esprimono AKT che stavano morendo in coltura di galattosio avevano un metabolismo del glutatione (GSH) più elevato. Il che ha senso, dato che il GSH è l’antiossidante cellulare più abbondante e c’è il tentativo da parte delle cellule di resistere. Queste cellule che muoiono nel galattosio hanno anche accentuato il decadimento dell’mRNA mediato da non-senso, un marker di sensibilità allo stress ossidativo. Una volta misurati i livelli di radicali liberi (ROS), gli scienziati hanno scoperto che i ROS indotti dal galattosio esclusivamente nelle cellule che esprimono AKT, erano necessari per la morte di queste cellule. Il meccanismo con cui questo succede è stato chiarito diversi anni prima. Le cellule sentono la presenza del galattosio come una deprivazione di glucosio e i ROS attivano le proteine c-Src ed OSSA, per poi attivare c-Akt. Questo rappresenta un paradosso, perché c-Akt è una proteina che impedisce la morte cellulare, e non fa il contrario di regola.

Ma è possibile che il contesto cellulare sia importante: ovvero non tutti i tipi di tumore si comportano alla stessa maniera; c’è inoltre da considerare che l’attivazione di c-Akt in questo contesto avviene per attivazione da parte dello stress ossidativo, mentre regolarmente avviene da parte di fattori di crescita ce stimolano la duplicazione cellulare. A valle di C-Akt c’è la proteina S6K1 che serve ad attivare la sintesi proteica, ma nelle cellule di cancro del pancreas (PANC-1) cresciute in assenza di glucosio la fosforilazione della S6K1 è stata soppressa, suggerendo che il meccanismo di feedback negativo potrebbe essere un altro meccanismo che regola la fosforilazione di AKT nelle cellule sotto privazione di glucosio. Anche la fosforilazione di AKT in risposta alla privazione del glucosio è stata completamente inibita in seguito all’aggiunta di galattosio o fruttosio invece del glucosio. Il galattosio e il fruttosio entrano nella via glicolitica dopo essere stati metabolizzati a livello intracellulare, rispettivamente in glucosio-6-fosfato e fruttosio-1 o 6-fosfato.

Quindi l’utilizzazione del glucosio o del galattosio non è universale per tutti i tumori e prova che l’approccio della Biologia dei Sistemi al trattamento del cancro è diverso dai trattamenti tradizionali, come la chemioterapia e la radioterapia, in quanto mira ai processi metabolici nelle cellule tumorali. Ha lo scopo di identificare i farmaci senza molti degli effetti collaterali delle chemioterapie tradizionali che uccidono anche le cellule sane, portando a effetti avversi come la caduta dei capelli o anemia. Tuttavia, una certa recrudescenza è comune in molti trattamenti metabolici mirati per il cancro, che dimostrano forti risultati iniziali prima di una parziale recidiva delle cellule. Pertanto, i tumori con mutazioni di c-Akt possono essere potenzialmente presi di mira utilizzando un trattamento metabolico come questo, al fine di ridurre inizialmente il tumore. Ad ogni modo, sarebbe necessario un altro trattamento in un cocktail di farmaci per prevenire le recidive e proteggersi dalle mutazioni e dall’adattamento delle cellule tumorali.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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