HomeMALATTIEMALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHEFegato grasso e tumore epatico: il filo che li unisce è più...

Fegato grasso e tumore epatico: il filo che li unisce è più spesso di quello che si credeva

Il metabolismo è il processo mediante il quale i nostri corpi scompongono i nutrienti in parti più piccole che possono essere utilizzate dalle singole cellule per svolgere le loro normali attività. Il metabolismo dei diversi componenti alimentari deve essere bilanciato con attenzione per assicurarsi che tutto si mantenga a livelli ottimali e continui a funzionare senza intoppi; e questo equilibrio è mantenuto da una serie di proteine ​​regolatrici. Lo squilibrio nei processi di espressione genica e epigenetica può contribuire alla comparsa di svariati problemi di salute. Fra questi c’è la steatosi epatica, un problema a carico del fegato che spunta per abuso di alcolici. Negli ultimi 20 anni, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), o steatosi epatica metabolica, che colpisce circa l’80% dei pazienti obesi, è diventata più frequente ed è emersa come un importante fattore di rischio per il cancro, compreso il carcinoma epatocellulare. Non esiste un trattamento farmacologico specifico per la NAFLD e le opzioni terapeutiche per il carcinoma epatocellulare sono ancora molto limitate.

Inoltre, il carcinoma epatocellulare guidato da steatosi epatica non alcolica è stato associato a tempi di sopravvivenza più brevi e a uno stadio tumorale più avanzato. Ora, i ricercatori giapponesi hanno identificato una proteina che aiuta a bilanciare i livelli di zucchero e grasso nel fegato e potrebbe essere un promettente bersaglio di farmaci per il trattamento dei sintomi associati all’obesità. In un nuovo studio pubblicato sulla rivista Nature Communications, i ricercatori guidati da un team dell’Università di Tsukuba hanno rivelato che la proteina CtBP2 è un regolatore metabolico globale per bilanciare il metabolismo di zuccheri e grassi nel fegato. CtBP2 è una proteina regolatrice che rileva i cambiamenti nei livelli relativi di alcuni metaboliti e risponde alterando l’espressione di altre proteine. CtBP1 è stato trovato sia nel citoplasma che nel nucleo, mentre CtBP2 è presente esclusivamente nel nucleo. È stato scoperto che le proteine CtBP sono sovraespresse in tumori solidi tra cui seno, ovaio, prostata, colon e cancro gastrico, e sono state collegate a una scarsa sopravvivenza del paziente nell’esito clinico.

Venti anni fa, un team di ricerca pubblicò un articolo sulla rivista Nature su come CtBP2 e il suo correlato cugino CtBP(1) regolassero l’espressione genica legando un cofattore enzimatico chiamato NAD. Questo coenzima oscilla fra due forme, NAD+ (forma ossidata) e NADH2 (forma ridotta), in un gioco di scambi necessari per eseguire molte reazioni enzimatiche cellulari. CtBP e CtBP2 possono legare solo la forma ossidata per poter controllare il patrimonio genetico. Ma è la stessa cosa perché essi controllino anche il metabolismo? Per capirlo, i ricercatori hanno esplorato i geni, le proteine ​​e i metaboliti con cui interagisce CtBP2 e hanno scoperto che CtBP2 interagiva con più proteine ​​per regolare l’espressione di geni correlati non solo al metabolismo del glucosio, ma anche al metabolismo dei lipidi e all’infiammazione, tutti che sono coinvolti malattie metaboliche. In effetti, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di CtBP2 sono bassi nei topi obesi, così come nei campioni di fegato di individui obesi deceduti, il che potrebbe spiegare gli squilibri nel metabolismo degli zuccheri e dei grassi osservati con l’obesità.

Al contrario, dare ai topi obesi CtBP2 in più (attraverso la trasfezione genica) ha migliorato la loro salute promuovendo un equilibrio metabolita più sano, dimostrando ulteriormente il ruolo fondamentale di questa proteina nel mantenere il metabolismo ottimale. Il team ha dimostrato che un sito su CtBP2 chiamato cavità di Rossmann era cruciale per la proteina per svolgere queste attività. Questa tasca è anche la stessa che accoglie il cofattore NAD+. Quindi la progettazione di farmaci per colpire questo sito attivo potrebbe essere una nuova strada verso il trattamento delle persone con disturbi metabolici. È curioso come uno dei farmaci usati da decenni per trattare i trigliceridi alti nel sangue sia stato l’acido nicotinico. Questo è il precursore della nicotinammide o vitamina PP, che entra a far parte proprio della struttura del NAD. Dato che gli attuali trattamenti per il diabete affrontano il metabolismo dei carboidrati a scapito di quello dei grassi, un singolo farmaco che miri a entrambe queste funzioni potrebbe anche essere un importante passo avanti per i diabetici.

Non solo, potrebbe essere una strategia mirata anche per i tumori del fegato. Come detto prima, la NAFLD nel tempo si associa ad un maggior rischio di tumore epatico. E ricerche precedenti hanno visto che CtBp2 non è solo un repressore della trascrizione: a secondo dei contesti cellulari può permettere anche l’espressione di nuovi geni, anche nel caso del fegato. Esso permette l’espressione di geni come c-Akt, CAVEO-1, DNMT-1 e GLI-1. Gli ultimi due sono potenzialmente pericolosi per la cellula se espressi fuori luogo: la DNMT1 è un enzima che metila il DNA, il secondo è un oncogene che dice alle cellule di ritornare allo stato embrionale, col vantaggio di comportarsi come cellule staminali (rinnovo continuo). Una elevata espressione di CtBP2 e GLI-1 è stata rilevata in biopsie di pazienti con tumore epatico; la loro presenza ha permesso alle cellule tumorali derivate da queste biopsie di comportarsi come metastasi in coltura, facendo loro esprimere proteine della motilità (fibronectina, vimentina, caderina E). Per ultimo, i ricercatori hanno visto che è GLI-1 a regolare l’espressione di CtBP2 e non il contrario.

Dato che non esistono molecole o farmaci al momento che possono prendere di mira una proteina complessa e poco conosciuta come GLI-1, è più facile prendere di mira CtBP2 dato che la sua tasca di Rossmann è la stessa che accoglie il suo cofattore enzimatico. Trovare farmaci specifici per questa proteina avrebbe due importanti risvolti nella clinica pratica: trattare al steatosi epatica (la conosciamo tutti come “fegato grasso”) e trattare i tumori maligni del fegato, dove la chemioterapia spesso non ha successo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sekiya M et al. Nat Commun. 2021 Nov; 12(1):6315.

Chen Z. J Mol Med (Berl). 2021 Oct; 99(10):1335-347.

Nichols JC et al. J Biol Chem. 2021 Jun; 296:100351.

Zheng X et al. Oncotarget 2015 Feb 28; 6(6):3752-69.

Bhambhani C et al. EMBO J. 2011; 30:2031–2043.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
- Advertisment -

ARTICOLI PIU' LETTI

CHIUDI
CHIUDI