La malattia di Crohn colpisce milioni di persone in tutto il mondo e il numero continua a salire, gravando su individui, società e sistemi sanitari. Ad esempio, la prevalenza di IBD ammonta a 1,4 milioni di pazienti in Nord America e 2,2 milioni di pazienti in Europa, con 3-20 nuovi casi che si verificano ogni 100.000 persone all’anno. I crescenti tassi di urbanizzazione e industrializzazione potrebbero causare questo aumento. In effetti molti ritengono che la malattia di Crohn fosse estremamente rara nell’antichità e solo con l’industrializzazione del 1700 Recentemente c’è stato un processo significativo nella comprensione della patogenesi dell’IBD che ha portato a migliori strategie per controllare l’infiammazione attraverso l’uso di farmaci immunosoppressivi e biologici, ma non esiste ancora una cura e anche questi trattamenti spesso causano molti effetti collaterali. Un nuovo trattamento potrebbe essere all’orizzonte per le persone con questa condizione, in cui la serotonina potrebbe svolgere un possibile innesco di riacutizzazioni.

La serotonina stessa è un’importante molecola di segnalazione che regola le risposte del cervello all’ansia e allo stress, ma il 90% di essa si trova al di fuori del sistema nervoso, nell’intestino, dove si pensa che il suo ruolo esatto sia correlato al funzionamento del sistema nervoso enterico .Studi dell’ultimo decennio sembrano indicare che la serotonina intestinale dialoghi attivamente col sistema immunitario locale, che a sua volta ha relazioni funzionali con la flora batterica intestinale o microbiota. I recettori della serotonina si trovano in numerosi tipi di cellule immunitarie innate come neutrofili, eosinofili, monociti, macrofagi, cellule dendritiche, mastociti, linfociti natural killer (NK) e nei linfociti del sistema immunitario adattativo. Il controllo della serotonina sui linfociti è tale che basti pensare che i topi i cui linfociti mancano del loro recettore (TCR) hanno meno cellule enterocromaffini intestinali. Come controparte di dialogo, queste cellule esprimono recettori per l’interleuchina IL-13.

Ora, gli scienziati hanno scoperto che l’aumento dei livelli di ormoni della serotonina impedisce alle cellule intestinali di svolgere l’autofagia, i “lavori domestici” di routine dell’intestino che ripuliscono i componenti cellulari danneggiati o malfunzionanti. La conseguente disfunzione dell’autofagia è stata implicata nell’innescare le IBD come il morbo di Crohn, così come altre condizioni come il diabete e il morbo di Parkinson. La serotonina è prodotta da cellule che producono ormoni chiamate cellule enterocromaffini, situate vicino ai batteri intestinali, che sono molto importanti nell’innescare le IBD. Si trovano così vicini l’uno all’altro che possono influenzare il microbioma intestinale. I ricercatori hanno raccolto i loro risultati analizzando campioni di sangue e biopsia di due gruppi per un totale di 18 persone con malattia di Crohn, confrontandoli con un numero corrispondente di persone di due gruppi di controllo sani. È stato utilizzato anche un modello murino di IBD.

I ricercatori hanno mostrato il meccanismo con cui la serotonina può aumentare l’infiammazione nelle IBD e agisce come freno sull’autofagia cellulare, modificando la composizione dei batteri intestinali. Questo porta automaticamente alla produzione di più citochine infiammatorie e un quadro di malattia più grave. Quindi farmaci antagonisti della serotonina potrebbero giovare a questa tipologia di pazienti. Al contrario, sarebbe logico pensare che somministrare antidepressivi della categoria SSRI come il citalopram, frequentemente dati a questi pazienti per trattare i loro disturbi dell’umore o depressivi, potrebbe essere controproducente. Ma non ci sono prove scientifiche al riguardo. Antagonisti dei recettori della serotonina 5-HTR3 e 5-HTR7 come tropisetron, granisetron, ondansetron e ramosetron hanno mostrato effetti antinfiammatori in modelli animali di IBD umana. Questi antagonisti del recettore della serotonina agiscono riducendo la sintesi di citochine infiammatorie come IL-1, IL-6 e TNFα.

L’utilità dell’inibizione selettiva della serotonina della mucosa da parte di questi antagonisti del recettore nel trattamento clinico dell’IBD resta però da determinare.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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