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Indagini molecolari sulla SLA: per riparare le “protaggreine” bisogna sgomitolarle nel modo giusto

La SLA, nota anche come malattia di Lou Gehrig, colpisce oltre 100.000 persone in tutto il mondo. Attualmente, non esistono trattamenti efficaci, in gran parte a causa di una scarsa comprensione di come inizia e progredisce la malattia a livello molecolare, quindi è invariabilmente fatale. Tra i fenomeni cellulari fondamentali, i ricercatori hanno notato che i motoneuroni dei pazienti con SLA contengono un’eccessiva aggregazione di una proteina chiamata TDP-43. Poiché le proteine ​​TDP-43 bloccate in questi aggregati non possono svolgere la loro normale funzione, gli scienziati ritengono che questo accumulo contribuisca alla degenerazione dei motoneuroni, il segno distintivo della SLA. Qualche anno fa si è capito perché compaiono questi aggregati: si tratta di stress cellulare dovuto alla formazione di radicali liberi (ROS). Sebbene la formazione di questi intermedi sia un fenomeno normale in tutte le cellule, nel caso della SLA, gli scienziati sospettano che ci siano tossine ambientali che nel tempo allungano la produzione di ROS, causando infine l’aggregazione della proteina TDP-43 mutata.

È possibile, secondo gli esperti, che esista una soglia per la quale piccoli aggregati di TDP-43 non siano relativamente tossici per i motoneuroni; è solo il passare del tempo che dilata gli aggregati e li rende un problema per le cellule nervose. Inoltre, anche dopo che lo stress è stato alleviato, l’agglutinazione di TDP-43 persiste nei motoneuroni della SLA, ma non nei neuroni sani. Il team ha quindi analizzato e identificato i composti chimici che impediscono questo accumulo persistente di TDP-43 indotto dallo stress cellulare. Questi composti hanno anche aumentato la sopravvivenza dei neuroni con le proteine ​​TDP-43 contenenti una mutazione associata alla SLA. Normalmente, le proteine ​​TDP-43 aiutano a elaborare gli RNA messaggeri cellulari, che fungono da modelli genetici per la produzione di proteine ​​(sintesi proteica). Ma quando si aggregano al di fuori del nucleo, le proteine ​​TDP-43 non possono svolgere i loro normali compiti e questo può avere un profondo effetto su molte funzioni cellulari. Il primo effetto è che la produzione di proteine ​​cellulari specifiche non può avvenire, poiché gli RNA non vengono elaborati.

Generando motoneuroni da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) che erano state convertite da cellule epiteliali umane, alcuni anni fa un team dell’Università di San Diego, California, per imitare gli aspetti cellulari della SLA ha esposto questi motoneuroni di laboratorio a tossine. che ha stressato le cellule. Dopo l’esposizione, sono comparsi gli entanglement cellulari di TDP-43. Tra le tossine c’era il vecchio antibiotico puromicina, che inibisce anche la sintesi proteica e innesca la cosiddetta risposta proteica dal malripiegamento (unfoldinng; UPR). I ricercatori hanno testato migliaia di composti chimici per i loro effetti sull’aggregazione proteica con gli RNA. Sono stati sorpresi di trovare composti che non solo hanno ridotto la quantità complessiva di aggregazione fino al 75%, ma hanno anche variato la dimensione e il numero di aggregati per cellula. Alcuni dei composti testati erano molecole con estese regioni aromatiche (bracci che consentono loro di inserirsi negli acidi nucleici). TDP-43, infatti, deve legarsi all’RNA per unirsi ai grovigli proteici associati alla SLA.

Anche questa è un’informazione precedentemente non riconosciuta: gli aggregati di TDP-43 non sono solo proteine, ma intrappolano gli RNA partner che devono essere tradotti in proteine. Secondo gli scienziati, questi composti espandono le informazioni per svelare la relazione tra aggregazioni di RNA-proteine ​​e malattie neurologiche. Molte proteine ​​che legano gli RNA, infatti, utilizzano porzioni idrofobiche (chiamate RRM, con gli amminoacidi fenilalanina, glicina, valina e triptofano) per accoppiarsi con le basi del loro acido nucleico. Pertanto, ha senso che un composto che interagisce con l’RNA impedisca l’aggregazione di TDP-43: fungerebbe da base competitiva per l’appaiamento di basi. E le stesse informazioni potrebbero aprire le basi per la sintesi di farmaci strutturati aromatici che impediscono al TDP-43 di aggregare e sequestrare gli RNA cellulari lontano dalla normale sintesi proteica. Ma l’idrofobicità è apparentemente un problema che affligge anche la principale proteina mutante della SLA: la superossido dismutasi (SOD1).

I ricercatori della Sastra Deemed University in India hanno verificato che gli aggregati di SOD che si verificano nella malattia sono dovuti al fatto che la mutazione fa sì che la proteina modifichi la sua solubilità: da idrofila diventa più idrofoba, e sono proprio le regioni idrofobe del proteina a causano la comparsa di aggregati simili a quelli di TDP-43. Per inciso, SOD1 è un enzima responsabile della rimozione di alcuni ROS cellulari, una funzione che sembra essere persa in seguito alla mutazione. Il problema è che non è chiaro se sia la mutazione SOD1 a innescare la sua aggregazione o siano i normali ROS cellulari che nel tempo lo fanno per lei. Per inciso, questa modifica è associata alla formazione di un ponte molecolare interno alla proteina che non dovrebbe esistere: un ponte disolfuro (S-S) che simula sia l’ossidazione della proteina sia ne riduce la solubilità. Per invertire il problema, ci sono gruppi di ricerca che stanno studiando composti chimici che possono agire come antiossidanti selettivi o modificare la conformazione “malata” della SOD1.

Particolarmente selettivi sarebbero i composti solforati circolari ad anello allargato, che sembrano preferire attaccarsi al residuo 111 della proteina. Un prototipo di queste sostanze è chiamato 1,2-ditian-1-ossido, che apre e forma un ponte tra due monomeri SOD1 mutanti e impedisce loro di aggregarsi in modo irreversibile. Questo composto è stato testato nel 2018 dal gruppo del Dr. Donnelly all’Università di Un secondo composto che farebbe lo stesso lavoro si chiama ebselen: si tratta di una molecola antiossidante con un’azione simil enzimatica perché contiene un atomo di selenio. Anche questo si apre come il composto precedente e impedisce alla proteina malata di aggregarsi. Non solo, l’ebselen contiene due gruppi aromatici, il che lo renderebbe un potenziale farmaco per colpire anche gli aggregati TDP-43. Un colpo di fortuna, definito come “prendere due piccioni con una fava”. Questa possibilità è oggetto di studio da parte di due distinti gruppi di ricerca. Uno di loro, dell’Università dell’Arizona, ha identificato un composto parzialmente aromatico (nTRD22) che impedisce alla proteina TDP-43 di aggregarsi con un meccanismo testa-coda.

Ciò ha impedito alla proteina mutata di sequestrare il suo RNA partner e ha migliorato la coordinazione motoria in un modello di SLA in Drosophila. Un limite che ha ritardato l’ingegnerizzazione delle molecole contro la SLA è il fatto che, purtroppo, sia SOD1 che TDP-43 non hanno “tasche” proteiche in cui ospitare molecole di un certo diametro. Forse questo è anche uno dei fattori per cui le molecole finora testate sono parzialmente efficaci, ma non hanno una grande selettività. Ciò sta spingendo gli esperti a considerare i processi cellulari sottostanti della SLA come più degni di essere presi di mira. Le alterazioni metaboliche, lo stress ossidativo e l’infiammazione che notoriamente intervengono nel processo patogenetico sembrano essere più facilmente attaccabili. Anche perché molte proteine ​​appartenenti a questi processi hanno una struttura in cui sono presenti delle “tasche” molecolari ed altre hanno molecole o farmaci già conosciuti e/o validati.

  • a cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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