HomeRICERCA & SALUTELeptina: l'antagonista naturale del tamoxifen nella terapia del tumore mammario

Leptina: l’antagonista naturale del tamoxifen nella terapia del tumore mammario

Il cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni è il tipo più comune di cancro al seno e si basa sull’ormone estrogeno per crescere e diffondersi. Di conseguenza, di solito risponde bene alle terapie ormonali che interferiscono con la produzione di estrogeni da parte del corpo. I ricercatori sanno da tempo che l’obesità è associata a un aumento del rischio di cancro al seno, così come a tumori più grandi, a una maggiore progressione metastatica, a un rischio più elevato di recidiva e a una sopravvivenza globale peggiore. Tuttavia, le ragioni di queste connessioni non sono state chiare. Ora un nuovo studio condotto da ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center suggerisce che la leptina, un ormone prodotto dalle cellule adipose, sembra annullare gli effetti del tamoxifene, una terapia che blocca gli estrogeni, un farmaco comunemente usato per trattare e prevenire i tumori al seno.

I risultati, pubblicati sulla rivista specialistica NPJ Breast Cancer, potrebbero aiutare a spiegare perché i pazienti obesi con cancro al seno spesso hanno esiti peggiori e possono eventualmente portare a trattamenti più efficaci per questo gruppo. Le donne obese potrebbero non ottenere il massimo beneficio dal tamoxifene, uno dei farmaci più ampiamente prescritti per il trattamento e la prevenzione del cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni. Con l’aumento dell’obesità in tutto il mondo, ci sono molti pazienti affetti da cancro al seno a rischio di scarsi risultati. Professoressa capo dello studio di Oncologia, Dipali Sharma, PhD presso la Johns Hopkins University School of Medicine e il suo team, sospettavano che alcuni di questi scarsi risultati potessero essere dovuti ad una peggiore risposta alle terapie antitumorali, effetto influenzato dalle citochine endocrine prodotte dal tessuto adiposo.

Si sono concentrati in particolare sulla leptina, un ormone secreto dai grassi che svolge un ruolo nella produzione di sentimenti di sazietà ed è stato collegato alla crescita e alla progressione del cancro. Per vedere se la leptina potrebbe influenzare la risposta terapeutica, i ricercatori hanno nutrito i topi con una dieta ricca di grassi per otto settimane, causando l’obesità di questi animali, il che ha aumentato i livelli di leptina circolante negli animali. Hanno quindi impiantato cellule di cancro al seno positive al recettore degli estrogeni umani, un tipo responsabile di quasi il 70% dei casi di cancro al seno, nei cuscinetti mammari dei topi obesi e negli animali magri. Quando i ricercatori hanno somministrato a questi topi il tamoxifene, i tumori degli animali magri hanno risposto bene, regredendo rapidamente. Ma i tumori degli animali obesi non si sono ridotti; piuttosto, hanno risposto come se non fossero stati trattati affatto.

La somministrazione di leptina insieme al tamoxifene ha causato la stessa scarsa risposta negli animali magri, suggerendo che la leptina stava in qualche modo annullando gli effetti antitumorali del tamoxifene. Alla ricerca di un meccanismo per questo fenomeno, il team ha scoperto che la leptina sembra attivare i recettori degli estrogeni sulle cellule del cancro al seno, anche quando l’estrogeno non è presente, innescando a sua volta una cascata di geni che promuovono il cancro. I recettori della leptina sono accoppiati con una segnalazione cellulare definita JAK-STAT, che è analoga a quella attivata da svariate citochine e fattori di crescita. Generalmente l’attivazione di questa via si associa a proliferazione cellulare, resistenza alla chemioterapia ed anche alla tendenza metastatica del tumore. Le proteine chinasi JAK, da sole o con altre proteina tirosina-chinasi, possono attivare il recettore degli estrogeni anche in assenza di ormone.

Probabilmente questo è quello che fa la leptina in questa contesto: attiva il recettore anche in presenza di tamoxifen, o può darsi che la fosforilazione del recettore lo renda insensibile al farmaco. Un gene chiave nella cascata a valle di JAK-STAT è Med1, che si associa a dozzine di geni correlati all’obesità. Quando i ricercatori hanno messo a tacere questo gene, rendendolo non funzionante, i tumori impiantati hanno risposto al tamoxifene anche in presenza di leptina. I ricercatori sono stati in grado di ottenere lo stesso effetto dando ai topi un’altra proteina secreta dal grasso chiamata adiponectina (una citochina del grasso e per questo chiamata adipochina) o un composto chiamato honokiolo, derivato dagli alberi di magnolia e avente azione su svariati segnali intracellulari. Entrambi gli agenti prendono di mira Med1 ed erano precedentemente noti per avere un effetto protettivo sui tumori.

I ricercatori ritengono che interventi che possono ridurre la leptina, come perdere peso o colpire Med1, come l’adiponectina o l’honokiolo, potrebbero eventualmente essere utilizzati per migliorare il successo del tamoxifene nei pazienti obesi con cancro al seno. Attualmente stanno studiando alcuni di questi potenziali trattamenti nei topi, un passo avanti per testarli negli studi clinici sull’uomo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Nagalingam A et al. NPJ Breast Cancer 2021; 7(1):105.

Huang WY et al. Metabolites. 2020 Oct 19; 10(10):420.

Linares RL, Benítez JG et al. Sci Rep. 2019; 9(1):19189.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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