Le malattie cardiovascolari (CVD) sono un gruppo di disturbi complessi che colpiscono la funzione cardiaca, la struttura vascolare e il sistema circolatorio. Gli studi genetici ed epidemiologici hanno notevolmente migliorato la nostra comprensione della fisiopatologia alla base delle malattie cardiovascolari complesse e hanno identificato diversi fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. Tra i fattori predisponenti ben noti, il metabolismo lipidico svolge un ruolo centrale nello sviluppo delle malattie cardiovascolari. Fin dalle pubblicazioni di riferimento dello studio Framingham, i lipidi plasmatici sono stati riconosciuti come importanti predittori di futuri eventi CVD, con l’abbassamento dei lipidi come intervento consolidato per ridurre il rischio di CVD. Per valutare il rischio di CVD, i lipidi plasmatici vengono monitorati di routine tracciando il profilo di colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) e colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) (denominato “lipidi tradizionali”). Nonostante questi progressi, le malattie cardiovascolari rimangono la principale causa di mortalità e morbilità in tutto il mondo, poiché le attuali strategie preventive sono inefficaci in un’ampia percentuale della popolazione.
Si stima che il plasma umano sia costituito da migliaia di specie lipidiche molecolari funzionalmente e chimicamente diverse. A causa delle sfide tecnologiche per rilevare lipidi diversi ma strutturalmente simili e i loro isomeri, gli sforzi per comprendere il ruolo dei lipidi nella fisiopatologia della CVD si sono concentrati in gran parte sui lipidi tradizionali e, in una certa misura, sugli acidi grassi liberi e sulle lipoproteine, fino allo scorso decennio. Tuttavia, ci sono stati enormi progressi nel campo della lipidomica che ha facilitato gli sforzi per svelare la disregolazione metabolica in complessi disturbi legati ai lipidi, in particolare le malattie cardiovascolari e per identificare biomarkers predittivi oltre i lipidi tradizionali. Gli studi epidemiologici hanno portato a un crescente interesse nella comprensione della regolazione genetica del metabolismo lipidico a livello di specie lipidiche molecolari. Di conseguenza, gli studi di associazione genome-wide (GWAS) dei profili lipidomici, hanno identificato nuovi loci/geni genetici che influenzano specie molecolari distinte, ma hanno anche fornito approfondimenti sui noti loci genetici associati ai lipidi tradizionali.
Gli sfingolipidi sono un’ampia gamma di lipidi complessi definiti da una base sfingoide a 18 atomi di carbonio, solitamente sfingosina (SPH). La condensazione di SPH e acido grasso libero genera gli sfingolipidi più semplici, ceramidi che funzionano come precursori di sfingolipidi complessi prodotti dalla modificazione con fosfocolina (nelle sfingomieline) o carboidrati (nei gangliosidi). Gli sfingolipidi costituiscono diverse centinaia di specie diverse originate dalle combinazioni di diverse basi sfingoidi, vari acidi grassi che possono legarsi alle basi e numerosi carboidrati nei gangliosidi. Le ceramidi regolano numerosi processi cellulari come la proliferazione, la differenziazione e la segnalazione cellulare. Le ceramidi predicono fortemente i principali eventi cardiovascolari avversi, inclusa la morte dovuta a malattia coronarica e sindrome coronarica acuta. Questi risultati sono stati replicati in tutto il mondo in diversi paesi ed etnie, evidenziando la natura robusta dell’associazione. A differenza del colesterolo, le ceramidi sono state anche collegate a condizioni metaboliche come la resistenza all’insulina e il diabete negli esseri umani.
Le ceramidi del sangue vengono ora misurate clinicamente per valutare il rischio di malattia. La ricerca sugli animali ha fornito prove di una relazione causale e ha rivelato potenziali meccanismi di malattia. Ad esempio, l’abbassamento delle ceramidi attraverso interventi genetici o farmacologici previene le malattie cardiovascolari e il diabete nei roditori. Altri studi hanno dimostrato che le ceramidi possono portare ad un aumento dell’accumulo di grasso, una diminuzione dell’uso di glucosio e una minore efficienza mitocondriale, segni distintivi della sindrome metabolica. In definitiva, questi cambiamenti metabolici potrebbero portare alla morte cellulare programmata delle cellule beta pancreatiche, guidando così il diabete di tipo 2. Un ultimo articolo di revisione pubblicato il 5 novembre sulla rivista Trends in Pharmacological Sciences. Le terapie che prendono di mira i lipidi chiamati ceramidi potrebbero avere un potenziale per il trattamento delle malattie cardiometaboliche, sostiene Gli autori riassumono le prove a sostegno di una forte relazione tra le ceramidi e una serie di malattie negli animali e nell’uomo e le confrontano con i decenni di set di dati che hanno guidato la creazione e la somministrazione di ipocolesterolemizzanti come le statine.
Sebbene inizialmente considerati componenti inerti della membrana cellulare, gli sfingolipidi sono emersi come importanti molecole bioattive grazie alla loro vasta gamma di funzioni biologiche. Di particolare rilievo è il legame tra ceramidi e CVD mediato attraverso processi aterosclerotici promuovendo l’infiltrazione di LDL nella parete dei vasi sanguigni, l’aggregazione di LDL nella placca arteriosa e l’accumulo di colesterolo nei macrofagi. I risultati di studi su animali in vitro e in vivo hanno anche sostenuto il loro ruolo nei disturbi cardiometabolici tra cui l’aterosclerosi e l’insufficienza cardiaca. A questo proposito, la lipidomica del plasma umano in ampie coorti non solo ha rafforzato il ruolo delle ceramidi nelle manifestazioni CVD, ma ha anche indicato le distinte specie di ceramidi che sono predittori indipendenti di futuri eventi CVD o morte. Una delle classi di farmaci più prescritte sono le statine, che inibiscono la sintesi del colesterolo lipidico per prevenire la malattia coronarica. Le statine riducono anche i livelli ematici di altri lipidi come le ceramidi. Rispetto a ciò che i medici sanno sul colesterolo, si sa molto meno sul ruolo delle ceramidi nella malattia.
Ma sta diventando sempre più chiaro che le ceramidi sono collegate a una vasta gamma di problemi di salute. Negli ultimi due decenni, studi sull’uomo hanno dimostrato che le ceramidi sono biomarkers autonomi di malattie cardiovascolari, indipendenti dal colesterolo. Le ceramidi sono le molecole cellulari che mediano la morte cellulare in eventi patologici come ictus cerebrale, infarto cardiaco o polmonare. Nonostante le prove accumulate, rimangono molte domande. Attualmente, mancano dati per supportare raccomandazioni cliniche specifiche basate su punteggi elevati di ceramide. Sono inoltre necessarie ulteriori ricerche per comprendere le anomalie genetiche che determinano alti livelli di ceramidi e come le ceramidi danneggiano cellule e tessuti. Rispondere a queste domande potrebbe far luce su potenziali approcci terapeutici per abbassare in modo sicuro ed efficace le ceramidi e trattare le malattie cardiometaboliche.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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