La colite linfocitica (LC), uno dei principali sottotipi di colite microscopica, è caratterizzata da diarrea cronica non ematica, crampi addominali e altri disturbi gastrointestinali. L’incidenza della LC varia da 2 a 16 per 100.000 ed è più alta nel Nord Europa e in America. La patogenesi della LC, sebbene non chiara, è probabilmente multifattoriale e coinvolge la risposta immunitaria a fattori luminali, come batteri e tossine esogene come fattori scatenanti putativi, fattori genetici, disfunzione della barriera epiteliale, disfunzione nel sistema neuroendocrino del colon e diversi fattori ambientali e fattori di rischio dello stile di vita, tra cui il genere femminile, il fumo, gli effetti collaterali dei farmaci e le malattie autoimmuni. Nel nostro lavoro precedente, abbiamo osservato un numero maggiore di cellule enterocromaffine del colon (EC), una sottopopolazione di cellule enteroendocrine (EEC), in pazienti con LC rispetto ai soggetti sani. Risultati simili sono stati ottenuti in altre cliniche e laboratori.
La maggior parte delle cellule EC si trovava nell’epitelio ghiandolare della mucosa del colon. Le cellule enterocromaffini sono la principale fonte di serotonina, che media molte funzioni del tratto gastrointestinale, come la secrezione, la peristalsi, la vasodilatazione, la percezione del dolore e la nausea. I nostri risultati mostrano un aumento del livello sierico di 5-HT nei pazienti con LC rispetto ai controlli sani. La 5-HT influenza la risposta immunitaria e, quindi, può influenzare l’infiammazione intestinale. Livelli aumentati di 5-HT sono stati mostrati in pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa ed è stato dimostrato che si correlano con un aumento del numero di cellule EC. Fernández-Banares et al. hanno mostrato che l’uso di un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) era associato allo sviluppo di colite microscopica, sia collagenica che linfocitica. Gli antidepressivi SSRI aumentano l’accessibilità della 5-HT nell’intestino; pertanto, i livelli aumentati di 5-HT possono svolgere un ruolo nella patogenesi della LC.
Tuttavia, questi risultati non possono essere generalizzati in quanto la relazione causa-effetto per l’esposizione al farmaco e la colite microscopica può essere considerata solo per alcuni farmaci e in casi individuali specifici. Un trattamento con duloxetina, un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), ha portato allo sviluppo di LC, che è stato represso dopo l’interruzione del farmaco. Gli obiettivi primari nel trattamento della LC sono raggiungere la remissione clinica, migliorare la qualità della vita del paziente e seguire le raccomandazioni basate sull’evidenza. La somministrazione orale con budesonide è l’unica terapia farmacologica stabilita come trattamento efficace nella colite microscopica in studi randomizzati controllati con placebo. Sono state testate anche mesalazina e mesalazina più colestiramina. UN team di ricerca ha anche confermato l’efficacia della budesonide nei pazienti con LC: il farmaco ha abolito efficacemente due sintomi principali nella LC: diarrea e dolore addominale.
Il trattamento con budesonide ha anche migliorato le caratteristiche biochimiche associate alla LC: ha ridotto il numero di EEC e IEL, nonché i livelli sanguigni di serotonina, 5-HIAA e PCR. Ciò sembra essere particolarmente importante nella LC in quanto è una malattia con poche caratteristiche cliniche specifiche e sono ancora necessari nuovi biomarkers. Vari anticorpi sono stati trovati nel siero di pazienti affetti da LC; tuttavia, il loro profilo non è molto utile nella valutazione della LC. La ricerca ha mostrato che i pazienti con LC avevano un aumento del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), dell’interferone gamma (INF-γ) e dell’interleuchina 8 (IL-8) insieme a una sovraregolazione del recettore 4 della prostaglandina E (EP4). Tuttavia, in generale, le citochine infiammatorie non sono state riconosciute come marker indipendenti della LC. Risultati promettenti sono stati ottenuti in uno studio sulle proteine specifiche prodotte dalle cellule neuroendocrine, come la cromogranina o la secretoneurina.
Un ultimo studio di Chojnacki et al. (2021) ha osservato un’aumentata espressione di tirosina idrossilasi (TPH1) in pazienti con LC, e questo ha confermato le nostre precedenti osservazioni. Ciò non è sorprendente nel contesto dell’aumento della produzione di 5-HT, poiché la TPH1 è un enzima che limita la velocità nella biosintesi di serotonina nelle cellule EC. Il livello di 5-HIAA nelle urine riflette la quantità di serotonina inattivata e secreto e, quindi, può essere collegato con la quantità di serotonina attiva. In questo lavoro, i ricercatori hanno mostrato un aumento dei livelli di 5-HIAA nei pazienti con LC, il che non è molto sorprendente poiché anche i livelli plasmatici di serotonina erano alti in questi pazienti. E’ stata osservata una correlazione positiva tra i livelli di 5-HIAA e la gravità dei sintomi della LC. I risultati di molti studi, compreso il presente lavoro, supportano la tesi sull’importanza della 5-HT derivata dalle cellule enteroendocrine nelle funzioni intestinali e soprattutto nel transito gastrointestinale. Tuttavia, dati molto recenti sottolineano il ruolo emergente della serotonina neuronale nei processi gastrointestinali.
Pertanto, la ricerca futura sul ruolo della 5-HT nella colite linfocitica dovrebbe affrontare la serotonina da queste due fonti: enteroendocrina e neurale.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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