HomeMALATTIEMALATTIE APPARATO URINARIOBiomarkers comuni per correlare diabete e malattia renale: gli sviluppi verso l'innovazione

Biomarkers comuni per correlare diabete e malattia renale: gli sviluppi verso l’innovazione

La malattia renale diabetica (MRD) è responsabile di oltre la metà di tutti i nuovi casi di malattia renale allo stadio terminale (IRC stadio IV) negli Stati Uniti. Negli ultimi due decenni, nonostante i miglioramenti nel controllo glicemico e i progressi nelle terapie renoprotettive, la riduzione dei tassi di IRC tra i soggetti con diabete è stata limitata. L’infiammazione cronica è implicata nella progressione della MRD in insufficienza renale, ma i meccanismi alla base di essa sono in buona parte sconosciuti. È stata data poca considerazione al fatto che questo processo vari a seconda del tipo di diabete o dello stadio della MRD. Precedenti studi sull’uomo che esaminavano il ruolo dell’infiammazione presentavano importanti limitazioni. Erano principalmente trasversali, focalizzati su un numero limitato di proteine infiammatorie candidate e non seguivano i partecipanti all’IRC. L’attuale diagnosi e monitoraggio della MRD si basa sulla rilevazione di aumento dell’albuminuria e/o diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Tuttavia, l’identificazione delle persone con diabete a maggior rischio di un progressivo declino della funzione renale utilizzando albuminuria e/o GFR rimane ancora problematico. L’albuminuria è stata a lungo utilizzata per monitorare l’insorgenza e la progressione della MRD, ma la sensibilità e la specificità come marker di MRD progressiva è stata recentemente messa in discussione

In uno studio pubblicato nel 2019 su Nature Medicine, i ricercatori del Joslin Diabetes Center hanno identificato un gruppo di 17 proteine ​​infiammatorie circolanti che sono costantemente associate allo sviluppo e alla progressione della malattia renale diabetica. Queste 17 proteine, chiamate Kidney Risk Inflammatory Signature (KRIS), potrebbero consentire ai medici di determinare il rischio di progressione verso l’IRC terminale in un paziente con malattia renale diabetica. I ricercatori hanno utilizzato i dati di 219 pazienti con diabete di tipo 1 e 144 di tipo 2 con malattie renali che erano stati monitorati negli ultimi 7-15 anni dal Joslin Kidney Study. Per vedere se le loro scoperte erano vere in diversi gruppi di persone, hanno incluso anche dati e campioni di una coorte di 162 pazienti con diabete di tipo 2, che erano stati seguiti in modo simile per un periodo di 10-15 anni. Questo studio ha esaminato ciascuna delle quasi 200 proteine ​​infiammatorie circolanti utilizzando un’innovativa piattaforma SOMAscan. I ricercatori hanno riconosciuto che le stesse 17 proteine ​​hanno svolto un ruolo nella progressione della malattia renale diabetica fino alla malattia renale allo stadio terminale in tutte le coorti di studio. I pazienti con proteine ​​KRIS elevate avevano una maggiore probabilità di progressione della malattia.

Le proteine ​​KRIS includono membri della famiglia dei recettori del TNF. Precedenti studi di questi autori avevano indicato il ruolo di due proteine ​​del recettore del TNF nell’infiammazione della malattia renale, ma questo studio ha identificato l’arricchimento per l’intera famiglia di queste proteine. I dati confermano le precedenti scoperte sui recettori del TNF, ma questa volta non significa che si tratti di uno o due recettori del TNF. Sono sei o sette, quindi il processo è molto più complesso di quanto si immagini. Le altre proteine ​​infiammatorie descritte in questo manoscritto sono quasi completamente nuove. Nessuno ne ha parlato prima. Inaspettatamente, le proteine KRIS non hanno avuto origine nel rene. Ciò suggerisce che ci sono alcuni altri processi che si verificano nella progressione della malattia che coinvolgono l’infiammazione sistemica. Il team di ricerca ha anche stabilito che mentre le cause sia della retinopatia diabetica che della malattia renale diabetica possono essere ricondotte all’infiammazione, queste proteine ​​KRIS non erano collegate alla malattia oculare diabetica. I ricercatori stanno studiando meccanicamente queste proteine ​​per capire esattamente cosa fa ciascuna proteina nel processo infiammatorio.

Una volta scoperti questi meccanismi, le proteine ​​KRIS potrebbero essere bersagli terapeutici per lo sviluppo di farmaci. Secondo il team scientifico, sembra che i processi infiammatori alla base della progressione l’IRC terminale siano simili tra due tipi di diabete e diversi background razziali. Il processo patologico è molto omogeneo. Questa scoperta va contro l’ipotesi che la malattia renale diabetica possa essere un processo patologico eterogeneo. Si è trattato di una valutazione completa e imparziale sul ruolo di quasi tutte le proteine ​​infiammatorie circolanti conosciute, contrariamente a quanto fatto in precedenza, quando si guardava a poche proteine ​​candidate. Ciò che i ricercatori hanno scoperto è che ci sono componenti molto specifici dell’infiammazione che sono i fattori chiave del processo; e questo concetto potrebbe non essere stato apprezzato prima. Effettivamente il lavoro del team della Dr.ssa Niewczas è cominciato nel 2008, studiando come si evolvono i markers plasmatici nei pazienti diabetici che cominciano a mostrare albumina nelle urine (microalbuminuria). Cinque biomarkers infiammatori (IL-6, IL-8, IP-10, MCP-1 e MIF-1) erano più alti nei soggetti declinanti rispetto ai non declinanti. Al contrario, PCR, IL-8 e MIP-1delta sieriche non differivano tra declinanti e non declinanti.

Questi dati hanno portato il team a ipotizzare che i processi infiammatori nel rene contribuiscano alla progressione della nefropatia nei pazienti con diabete di tipo 1. Successivamente il team ha confermato che i livelli di citochine urinarie (IL-6, IP-10) e di enzimi renali (beta-NAG e KIM-1) erano molto bassi negli individui sani, aumentati nei pazienti di tipo 1 con normoalbuminuria ed erano più alti nei pazienti diabetici con microalbuminuria. Hanno anche confermato che i livelli circolanti del recettore 1 del TNF (TNFR1) e del fattore di crescita FGF-23 si correlano con la progressione della malattia diabetica verso l’insufficienza renale grave. Il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF)-23 è un ormone endocrino secreto dalle cellule ossee. Le sue azioni fisiologiche primarie sono indurre la fosfaturia diminuendo il riassorbimento urinario nel tubulo prossimale, ridurre la produzione attiva di vitamina D e inibire la secrezione di PTH. Ma a parte le citochine, le proteine plasmatiche e gli enzimi di danno renale, il team della dottoressa Niewczas ha studiato anche i metaboliti plasmatici come indicatori di danno ed evoluzione dell’insufficienza renale su base diabetica e non. Inizialmente il marker più studiato è stato l’acido urico; successivamente il team ha focalizzato l’interesse su altre purine, pirimidine e derivati degli amminoacidi.

In un loro studio pubblicato nel 2017, i ricercatori hanno scoperto che i livelli sierici di sette metaboliti modificati erano associati al declino della funzione renale e al tempo di comparsa di IRC, indipendente delle relative covariate cliniche. Gli aminoacidi modificati erano C-glicosil-triptofano, O-sulfotirosina, N-acetil-treonina, N-acetil-serina, e N6-acetil-lisina. Due basi nucleotidiche erano anche cambiate, la N6-carbamoiltreonil-adenosina e la pseudouridina. Queste ultime potrebbero essere espressione di danno ossidativo cellulare vero, dato che sono versioni modificate di basi presenti negli acidi nucleici. Per tornare alla relazione diabete-IRC, il team della dottoressa Niewczas ha anche cominciato ad indagare queste relazioni nel contesto del diabete su base genetica (tipo 1), per quale non ci sono stati in passato molte indagini essendo la sua prevalenza enormemente inferiore rispetto alla forma 2. Le persone con diabete tipo 1 a livello mondiale supera qualche milione, ma secondo le stime del 2018 i malati di diabete tipo 2 sono almeno 490 milioni, senza contare tutti i casi di pre-diabete. Ecco perché in una ricerca pubblicata da questo team proprio quest’anno, il team ha reclutato pazienti partecipanti allo studio Macro-Albuminuria Study (198 individui) e dal Micro-Albuminuria Study (148 individui) del Joslin Kidney Study.

Tutti gli individui, diabetici del tipo 1, avevano inizialmente una normale funzione renale e sono stati seguiti per 7-15 anni per determinare la pendenza della velocità di filtrazione glomerulare stimata e per accertare l’insorgenza di IRC. In totale, hanno trovato 3 ligandi del TNF e 18 recettori del TNF associati allo sviluppo del declino renale progressivo. La maggior parte di questi recettori era associata al rischio di declino precoce in individui con Macro- e Micro-Albuminuria e livelli elevati di questi recettori precedevano la manifestazione clinica del problema. Quest’ultima scoperta supporta l’ipotesi che questi recettori siano coinvolti nel processo patologico che sta alla base dello sviluppo del declino renale nei pazienti diabetici tipo 1.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Scientific references

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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