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Le azioni dell’insulina nel nucleo: una vecchia ipotesi torna in auge per completare fisiologia e malattia

L’insulina è il regolatore centrale del metabolismo. L’insulina controlla l’equilibrio tra l’utilizzo del carburante e lo stoccaggio, mantenendo così i livelli di glucosio durante i cicli di alimentazione e digiuno. Queste funzioni si verificano in parte attraverso gli effetti dell’insulina per regolare l’espressione genica in modo tessuto e cellula-specifico.1 A livello molecolare, l’insulina si lega ai recettori dell’insulina (IR) presenti sulla superficie cellulare attivando l’attività protein-tirosina chinasi del recettore stesso. Ciò avvia un’ampia rete di fosforilazione proteica, inclusa la fosforilazione di IRS-1 che porta all’attivazione della via fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K)/AKT coinvolta nella maggior parte delle azioni metaboliche dell’insulina e fosforilazione di SHC con attivazione della via RAS/MAP chinasi che media gli effetti sulla crescita e sulla proliferazione.2 Ciascuno di questi percorsi provoca cambiamenti nella fosforilazione, elaborazione ed espressione dei regolatori trascrizionali a valle, formando il modello ampiamente accettato per spiegare gli effetti dell’insulina per regolare l’espressione genica.

L’esempio più studiato è il gruppo dei fattori di trascrizione FOXO che, su stimolazione insulinica, sono fosforilati da AKT, si legano alle proteine ​​14-3-3 e sono quindi esclusi dal nucleo, limitando la loro capacità di regolare l’espressione genica. L’insulina promuove anche la fosforilazione dei fattori di trascrizione FOXK4 e la fosforilazione e l’elaborazione di SREBP-1c, ma in questo caso ciò promuove la migrazione di FOXK e SREBP1c nel nucleo dove possono regolare la trascrizione. Ma le vie di trasduzione del segnale cellulare effettuate dall’insulina hanno una recente passato di ipotesi diverse. In un recente articolo sulla rivista Cell, Hancock et al. hanno riproposto questo modello di regolazione della trascrizione in cui l’IR stesso trasloca nel nucleo, dove interagisce con l’RNA polimerasi II (Pol II) sui promotori genici e induce la trascrizione. L’IR è stato identificato nel nucleo da studi di legame oltre 40 anni fa e ha suggerito di svolgere un ruolo nell’esportazione dell’mRNA, ma nel corso degli anni si è perso l’interesse per un potenziale ruolo dell’IR nucleare e il significato funzionale di queste osservazioni è rimasto sfuggente.

In questo nuova ricerca, l’analisi di spettrometria di massa dell’IR immunoprecipitato da fegati di topo ha rivelato un’associazione inaspettata del recettore con più subunità del complesso Pol II. L’analisi ChIP-seq dell’IR negli epatociti rivela che il 73% delle regioni genomiche in cui sono stati rilevati picchi IR si sovrapponeva all’occupazione della Pol II, prevalentemente su regioni promoter attivamente trascritte. La stimolazione dell’insulina ha portato ad un aumento dell’IR nucleare e al legame dell’IR sulla cromatina. Questi promotori legati all’IR sono stati altamente arricchiti per i geni noti per essere coinvolti nelle funzioni dell’insulina nel fegato, compreso il metabolismo lipidico, la sintesi proteica e la trascrizione, nonché per le vie patologiche in cui la segnalazione IR è tipicamente disfunzionale come il diabete e il morbo di Alzheimer. D’altra parte, questi siti non includevano geni coinvolti nelle vie del metabolismo del glucosio, come la gluconeogenesi e la sintesi del glicogeno, che sono le principali funzioni metaboliche dell’insulina nel fegato.

Attraverso una combinazione di analisi del motivo e spettrometria di massa, Hancock et al. hanno scoperto che il fattore trascrizionale HCF-1 è necessario per l’assemblaggio di complessi trascrizionali IR, su almeno un sottoinsieme di geni. Poiché l’HCF-1 manca però di attività diretta di legame al DNA, un importante passo avanti sarà determinare le proteine ​​che legano il DNA e i fattori di trascrizione che mediano la formazione del complesso IR-HCF1-Pol II, come questi sono regolati e quali geni regolano. I ricercatori suggeriscono che un potenziale fattore di trascrizione che media il legame dell’IR ai promotori genici è THAP11, un gene coinvolto nello sviluppo embrionale del topo, ma non precedentemente associato all’azione dell’insulina. Un’altra possibilità potrebbero essere i fattori di trascrizione FOXK, poiché un recente studio di Sakaguchi et al. ha mostrato che FOXK1 può interagire fisicamente con l’IR e traslocare nel nucleo in risposta all’insulina dove controlla i geni coinvolti nel metabolismo mitocondriale e nel ciclo cellulare.

Chiaramente, sarà necessario ulteriore lavoro per fornire un quadro completo del legame tra IR nucleare e fattori leganti il ​​DNA nella regolazione diretta dell’espressione genica. Il nuovo modello proposto da Hancock et al. amplia la visione di come l’insulina può agire per regolare l’espressione genica indicando almeno tre meccanismi complementari. Le molecole segnale a valle dell’IR, come AKT, GSK3β e mTOR, possono fosforilare direttamente i fattori di trascrizione o i loro co-regolatori promuovendo il loro movimento dentro o fuori dal nucleo (FOXK vs FOXO). L’insulina può promuovere l’elaborazione o l’espressione, con o senza fosforilazione, di fattori di trascrizione (SREBP1c e CHREBP); e infine l’IR può traslocare nel nucleo dove interagisce direttamente con il macchinario trascrizionale per modulare la sua attività. Questa molteplicità di percorsi espande la tipica vista dall’esterno all’interno delle cascate di segnalazione e fornisce nuove informazioni sul loro cablaggio. Andando avanti, sarà importante affrontare il meccanismo con cui l’IR si trasloca nel nucleo, così come le azioni molecolari dell’IR all’interno del nucleo.

L’internalizzazione del recettore mediata dall’endocitosi è un fenomeno ben descritto nel controllo o nel riciclaggio e nella degradazione dell’IR e di altre chinasi del recettore. Hancock et al. e altri hanno mostrato un’interazione tra l’IR e la catena pesante della clatrina (CLH), un componente importante di il meccanismo di endocitosi, aumentando la possibilità che l’endocitosi possa regolare il trasporto del recettore nel nucleo. Inoltre, sebbene questo documento identifichi la presenza di IR nei complessi trascrizionali, il significato funzionale completo rimane poco chiaro. Né HCF-1 né THAP11 sono stati precedentemente implicati nell’azione dell’insulina sull’espressione genica nelle cellule di mammifero. Mentre la perdita di HCF-1 altera la regolazione IR dell’acido grasso sintasi (una regione genetica associata al legame IR), non compromette la regolazione dell’insulina di IGFBP1, un gene a valle della via PI3K-AKT (dove non è stato rilevato il legame IR), suggerendo la doppia funzionalità dell’IR per mediare direttamente e indirettamente gli eventi trascrizionali.

In futuro, sarà importante comprendere l’interazione tra questi percorsi e come potrebbero completarsi a vicenda per regolare l’espressione genica. Una domanda ancora più importante è il contributo di questo percorso alla normale fisiologia e malattia. Il profilo dell’espressione genica di biopsie tissutali da soggetti diabetici di tipo 2 ha costantemente mostrato cambiamenti nell’espressione genica, ma i percorsi molecolari alla base di questi effetti sono ancora poco definiti. Puntando in questa direzione, Hancock et al. hanno provato che l’associazione IR-cromatina è ridotta nel fegato di topi ob/ob geneticamente obesi, suggerendo che le funzioni IR nucleari possono essere modificate in questo stato insulino-resistente, sebbene la downregulation dell’IR di membrana che si verifica in probabilmente anche l’obesità contribuisce a questo effetto. Andando avanti, sarà fondamentale esaminare fino a che punto le azioni dirette dell’IR nel nucleo svolgano un ruolo nella normale fisiologia dell’alimentazione e del digiuno e se questo venga modificato in altri modelli di diabete e insulino-resistenza, tra cui l’obesità e il diabete tipo 1.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Hancock ML et al. Cell 2019; 177:722–736.

Batista TM et al. Cell Rep. 2019; 26:3429–3443.

Sakaguchi M. et al. Nat Commun 2019; 10:1582.

Shimano H et al. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13:710.

Mootha VK. et al. Nat Genet. 2003; 34, 267–273.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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