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Chemochina e recettore partner dietro il diabete genetico: ma con la possibilità di contrastarli

Gli scienziati del Medical College of Georgia hanno scoperto che quando la coppia pro-infiammatoria, un recettore chiamato CCR2 e il suo ligando CCL-2, si uniscono, aumenta il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1. In questa malattia autoimmune che si manifesta tipicamente nell’infanzia, l’interazione di questa “serratura” molecolare e la sua chiave naturale recluta le cellule immunitarie nel pancreas, che attaccano le cellule beta delle isole produttrici di insulina, portando a terapia insulinica a vita e un aumento permanente del rischio di altri problemi di salute, come malattie cardiache e renali. Lo studio, pubblicato sul Journal of Translational Autoimmunity, fornisce prove che il gene CCR2 promuove la progressione al tipo 1, in quanto fornisce nuove informazioni su come ritardare la progressione della malattia. Gli scienziati sono stati in grado di mettere insieme i pezzi esaminando i dati longitudinali su 310 persone iscritte a DAISY, uno studio che ha seguito individui considerati a rischio di tipo 1 perché avevano un parente con esso o avevano uno dei geni associati dal 1993.

Il nuovo studio si è concentrato su 42 individui che avevano persistentemente anticorpi contro le cellule insulari produttrici di insulina ma non hanno mai effettivamente sviluppato il tipo 1, 48 che hanno sviluppato il tipo 1 e il resto che non ha fatto né l’uno né l’altro e fungeva da gruppo di controllo. Hanno scoperto che i livelli ematici di CCL-2, il ligando per CCR2, erano più bassi sia negli individui che avevano anticorpi ma non nella malattia reale, sia in quelli che erano progrediti al diabete di tipo 1. Hanno anche scoperto che entrambi questi gruppi hanno più recettori sulle loro cellule immunitarie, che vengono reclutati dal ligando nel pancreas, che ci aiuta a scomporre il cibo che mangiamo attraverso il rilascio di enzimi digestivi. Al contrario, meno recettori significano meno reclutamento di cellule immunitarie, livelli più normali di CCL-2 nel sangue e meno distruzione cellulare. Numerosi studi sull’uomo hanno indicato che i livelli ematici di CCL-2, o chemochina ligando 2, sono associati al diabete di tipo 1, ma come non era chiaro. Il nuovo studio chiarisce questa direzione.

Era anche noto che il locus, la posizione fisica su un cromosoma, in questo caso il locus 3p21.31, dove si trova CCR2, era associato al diabete di tipo 1, sebbene i geni specifici al suo interno non fossero stati direttamente associati alla condizione negli umani. Gli scienziati hanno riportato nel 2015 nel Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism che i pazienti con diabete di tipo 1 hanno livelli ematici significativamente più bassi di quattro proteine ​​che aiutano a proteggere i tessuti dagli attacchi del sistema immunitario, incluso CCL-2 (chiamato anche MCP-1), mentre i loro parenti sani, alcuni dei quali avevano anche alcuni dei geni ad alto rischio per il tipo 1, avevano livelli normali. Gli studi sulla Genome Wide Association, o GWAS, che associano le variazioni genetiche a particolari malattie, hanno associato il locus 3p21.31 al diabete di tipo 1 e ad altre malattie autoimmuni nei bambini, ma esattamente quali varianti siano responsabili è sconosciuto. Il locus è noto per avere molti recettori per le chemochine, che sono in gran parte associati all’infiammazione, come il CCR2.

Hanno anche scoperto che due piccole varianti genetiche chiamate polimorfismi a singolo nucleotide o SNP, in quel locus sono ciò che causa una maggiore espressione di CCR2 che causa i livelli ematici più bassi del suo ligando. Più recettori significa un aumento della segnalazione tra CCR2 e CCL-2, che si traduce in un aumento del reclutamento di cellule immunitarie, che sono cariche di recettori CCL-2, al pancreas, sebbene il loro lavoro fino ad oggi non abbia spiegato chiaramente il motivo. L’aumento del segnale esaurisce anche la fornitura di CCL-2, poiché le cellule immunitarie lo divorano insieme alle cellule delle isole. Una linea di fondo è che emerge uno scenario apparentemente contraddittorio di diminuzione dei livelli ematici di una molecola pro-infiammatoria di fronte a un aumento dello stato infiammatorio. Uno scenario simile è stato descritto nelle malattie cardiovascolari in cui livelli più bassi di interleuchina-6, che è principalmente associata a infiammazione, sono associati a una prognosi peggiore.

CCR2 non è stato precedentemente associato direttamente agli esseri umani con diabete di tipo 1, ma era noto che quando il gene viene eliminato nei topi inclini a sviluppare il tipo 1, diventano meno inclini allo sviluppo della malattia. In generale è anche noto che gli individui con una maggiore espressione del gene CCR2, hanno maggiori probabilità di sperimentare il probabile reclutamento indesiderato di cellule immunitarie in numerose aree del loro corpo, come accade in condizioni come l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla. C’era anche evidenza che una proteina associata al gene CCR2 era più bassa nei pazienti con diabete di tipo 1. Ma la correlazione non è uguale alla causalità. I loro risultati supportano il potenziale di inibizione del recettore, CCR2, come un modo per ritardare almeno la progressione della malattia. Il fallimento dell’inibizione del CCR2 nel ritardare la progressione della malattia negli studi clinici sia nell’artrite reumatoide che nella sclerosi multipla, potrebbe essere dovuto al fatto che la terapia è stata iniziata troppo tardi.

Un tempismo migliore potrebbe essere quando i livelli ematici di CCL-2 iniziano a scendere piuttosto che quando i sintomi della malattia iniziano a emergere e gli studi per prevenire il diabete di tipo 1 dovrebbero mirare a pazienti con bassi livelli ematici di CCL-2 che stanno anche producendo anticorpi contro le loro cellule insulari. Tutti reclutano CCL-2 a un certo livello, come parte del meccanismo di difesa naturale del corpo contro qualcosa come un virus, ma il problema è quando ce n’è troppo. I livelli di CCL-2, ad esempio, aumentano quando si ha un’infezione del pancreas. A differenza del diabete di tipo 2, il diabete di tipo 1 tende a emergere nell’infanzia o nell’adolescenza ma con sintomi simili come aumento della sete e della minzione, conseguenze simili come danni al cuore, ai vasi sanguigni e ai reni e tutti questi pazienti avranno bisogno di terapia insulinica. Il tipo 1 è considerato una collisione del bambino con geni ad alto rischio e fattori scatenanti ambientali e gli studi in corso stanno lavorando per scoprire più di quei geni e fattori scatenanti.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Tran PMH et al. J Translat Autoimmunity 2021 Nov 16 preprint.

Tran PMH et al. Int J Environ Res Pub Health. 2021; 18(21):11094.

Purohit S, Tran PMH et al. Front Immunol. 2021 Mar; 12:654233.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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