HomeRICERCA & SALUTEAlla ricerca di inibitori di MAPK6, il regolatore indipendente della trasformazione tumorale

Alla ricerca di inibitori di MAPK6, il regolatore indipendente della trasformazione tumorale

Un team guidato da scienziati del Baylor College of Medicine ha scoperto nuove prove a sostegno di un ruolo di promozione del cancro per l’enzima MAPK6, una proteina chinasi della famiglia delle chinasi MAP (precedentemente denominata ERK3) che controlla la crescita e la maturazione delle cellule. Lo studio, pubblicato sulla rivista Science Advances, mostra che MAPK6 favorisce la crescita del cancro attivando la via AKT, un noto meccanismo cellulare che promuove il cancro. I risultati suggeriscono che le terapie dirette a interferire con l’attività di MAPK6 nel cancro possono offrire un approccio terapeutico efficace per questa condizione. Gli studi sul ruolo di MAPK6 nel cancro umano hanno prodotto dati inconcludenti. Alcuni studi hanno visto che MAPK6 ha promosso la crescita del cancro mentre altri hanno indicato l’effetto opposto. Nell’attuale studio, gli scienziati guidati dal dottor Feng Yang, professore di Biologia molecolare e cellulare, hanno studiato il ruolo di MAPK6 in diverse linee cellulari tumorali e modelli animali della condizione e hanno anche studiato il meccanismo che media gli effetti di MAPK6.

Yang e i suoi colleghi hanno iniziato studiando l’effetto della sovraespressione del gene MAPK6 nelle cellule epiteliali della prostata o del seno umane normali coltivate in laboratorio. Hanno scoperto che la sovraespressione di MAPK6 può trasformare le cellule normali in cellule simili a tumori. Inoltre, il miglioramento dell’espressione di MAPK6 nelle linee cellulari di cancro alla prostata, alle ovaie, al seno e al polmone non a piccole cellule che avevano già livelli da bassi ad alti di MAPK6 ha ulteriormente promosso la crescita di tutte le linee cellulari tumorali. Questi risultati hanno suggerito che l’eliminazione di MAPK6 dalle cellule tumorali potrebbe ridurre la crescita del tumore. In effetti, l’eliminazione genetica di MAPK6 ha ridotto significativamente la crescita di diversi tipi di cellule tumorali in laboratorio. I ricercatori hanno quindi studiato il meccanismo che media l’attività di promozione del cancro di MAPK6. In precedenza avevano scoperto che MAPK4, che è strettamente correlato a MAPK6, promuove la crescita del cancro attivando la via AKT. Pertanto erano curiosi di indagare se anche questo potesse essere il caso.

In effetti, hanno scoperto che MAPK6 attiva anche AKT per promuovere la crescita del cancro. Sia MAPK4 che MAPK6 aggiungono un gruppo fosfato a AKT, un processo chiamato fosforilazione, ma MAPK6 fosforila una posizione diversa in AKT rispetto a MAPK4, e questo è essenziale per l’attività di promozione del tumore di MAPK6. MAPK6 aggiunge un gruppo fosfato alla posizione AKT identificata come S473, che è la stessa posizione che è fosforilata da un complesso di protein chinasi chiamato mTORC2. Questo fa parte del complesso gruppo mTOR di protein chinasi che stimolano la sintesi proteica nelle cellule e migliorano la crescita delle cellule tumorali in seguito alla stimolazione con fattori di crescita. MAPK6 sembra fosforilare AKT indipendentemente da mTORC2. Questo è importante perché può avere implicazioni cliniche rilevanti. Gli inibitori della chinasi per mTOR sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici per la loro capacità di ridurre la crescita del cancro; tuttavia, nel tempo le cellule tumorali sembrano resistere a questo effetto inibitorio e continuano a crescere.

Queste nuove scoperte mostrano che mentre l’inibizione delle attività di MAPK6 e mTOR riduce separatamente la fosforilazione di AKT e la crescita delle cellule tumorali, l’inibizione di entrambe contemporaneamente ottiene un’attività di soppressione del tumore più robusta. Pertanto, il team propone che l’inibizione dell’attività di mTORC2 non controlli efficacemente la crescita del cancro perché, in molti casi, MAPK6 può compensare la mancanza di attività di mTORC2 sostenendo in modo indipendente l’attivazione di AKT e la crescita del cancro. I risultati suggeriscono che MAPK6 fornisce alle cellule tumorali un modo per sfuggire all’effetto di soppressione della crescita degli inibitori di mTOR che è stato osservato in clinica. Gli scienziati ritengono che siano necessari ulteriori studi, ma suggeriscono che la combinazione di inibitori di MAPK6 e mTOR potrebbe fornire un approccio più efficace e più duraturo per ridurre la crescita del cancro.

In effetti un inibitore di MAPK6 è stato individuato in tempi relativamente recenti nei database farmacologici ed è stato battezzato PD-173955. Uno studio pubblicato qualche settimana fa, da un team di ricercatori indipendenti, ha indagato su un data base di composti naturali alla ricerca di altri inibitori di MAPK6. Tra alcune decine di composti potenzialmente interessanti, ne ha identificato quattro che potrebbero regolare l’attività di MAKP6. Fra di loro un polifenolo contenuto negli agrumi (naringina) ed un alcaloide presente nei pomodori immaturi (tomatina). Una ricerca pubblicata l’anno scorso, invece, ha identificato una certa affinità di farmaci chemioterapici già esistenti per MAPK6. Si tratta di inibitori di altre proteina kinasi che sono sia approvati clinicamente che in fase di sperimentazione.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Cai Q et al. Sci Advances 2021 Nov 12; 7(46):eabi6439.

Kalimuthu AK et al Scient Rep 2021 Nov 2; 11(1):21488.

Bogucka K et al. Cancer Gene Ther. 2021; 28(5):359-74.

Grädler U et al. Bioorg Med Chem Lett. 2020; 30(22):127551.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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