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Novità per la malattia di Alexander: si cambia modello e si prova la terapia antisenso

La malattia di Alexander è una malattia neurologica progressiva e rara senza alcuna cura o corso di trattamento standard. Le persone nate con la malattia di Alexander possono sviluppare un cervello e una testa ingrossati, avere convulsioni o sviluppo ritardato, avere rigidità alle braccia e alle gambe e avere disabilità intellettive. La malattia, che comporta la distruzione della sostanza bianca del cervello, spesso non viene diagnosticata fino alla pronuncia dei sintomi. Ma un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison che coinvolge un modello di ratto della malattia offre un potenziale trattamento per la condizione tipicamente fatale. La scienziata senior Tracy Hagemann ha guidato lo studio insieme ad Albee Messing, professore emerito di Bioscienze comparate e fondatore dell’Alexander Disease Lab. Con il collega dell’Università dell’Alabama a Birmingham, Michael Brenner, Messing ha scoperto il gene responsabile della malattia di Alexander più di 20 anni fa.

Il nuovo studio, pubblicato su Science Translational Medicine, ha fornito dati preliminari strumentali per uno studio clinico umano attualmente condotto da Ionis Pharmaceuticals. Questa è la stessa compagnia che ha sviluppato la terapia nucleotidica antisenso per la sclerosi laterale amiotrofica e il morbo di Huntington. Lavorando con Ionis Pharmaceuticals, i ricercatori hanno sviluppato un trattamento che consiste in piccoli pezzi di DNA chiamati oligonucleotidi antisenso, che nel loro modello di ratto sono stati in grado di colpire l’mRNA nelle cellule e contrassegnare l’mRNA per la distruzione, impedendogli di creare proteine. Una caratteristica della malattia di Alexander è la formazione di aggregati proteici anomali chiamati fibre di Rosenthal, causati da mutazioni nel gene che produce una proteina chiamata GFAP. Questa proteina è fondamentale per la struttura e la forma degli astrociti, le cellule balia dei neuroni. Una grande quantità di GFAP viene sintetizzata da queste cellule quando ci sono lesioni cerebrali come gli ictus o aree del cervello che scatenano l’epilessia.

La connessione tra la GFAP anormale e la distruzione della sostanza bianca osservata nella malattia di Alexander non è ancora chiara, ma i cambiamenti nella proteina sono una parte intrinseca della malattia in quasi tutti i casi. Gli studi con un modello murino sviluppato da Hagemann, Messing e dai loro collaboratori e pubblicati tre anni fa, hanno dimostrato che gli oligonucleotidi antisenso erano in grado di ridurre la GFAP e eliminare le fibre di Rosenthal. Tuttavia, i topi mostrano solo lievi sintomi della malattia di Alexander e i ricercatori non possono misurare importanti miglioramenti nel comportamento o nella qualità della vita che possono derivare dal trattamento. Il team di ricerca è stato in grado di sviluppare un modello di ratto che rappresenta meglio il danno della sostanza bianca e le manifestazioni fisiche osservate negli esseri umani. Il modello offre anche migliori opportunità per valutare il miglioramento dei sintomi in risposta al trattamento con oligonucleotidi antisenso.

La malattia di Alexander è considerata una leucodistrofia, in cui si sviluppano deficit di sostanza bianca, ma i ricercatori non vedono prove di ciò o compromissione motoria nel modello murino. Quindi, per un modello preclinico, i ratti sono molto migliori dei topi e quelli trattati con oligonucleotidi antisenso prima di sviluppare sintomi fisici importanti sono rimasti praticamente indistinguibili dai loro compagni sani. Quando il trattamento è iniziato dopo che i ratti erano stati gravemente compromessi, i loro sintomi non solo sono migliorati drasticamente; hanno anche sperimentato un’inversione in alcuni dei danni alla loro sostanza bianca. Gli oligonucleotidi antisenso eliminano gli aggregati GFAP (o fibre di Rosenthal), e non solo possiamo prevenire l’insorgenza della malattia trattando gli animali in una fase iniziale prima che mostrino segni clinici significativi, ma possiamo trattarli quando sono a il loro peggio e vedere l’inversione di alcuni dei fenotipi della malattia.

Varianti di GFAP si trovano in oltre il 90% dei pazienti con diagnosi clinica di malattia di Alexander; la causa nell’altro restante 8-10% è attualmente sconosciuta. Prove considerevoli supportano l’ipotesi che le fibre di Rosenthal derivino dall’accumulo di GFAP al di sopra di una certa soglia, sebbene ciò che sia tale soglia rimane incerto. Non è noto se le fibre di Rosenthal siano esse stesse la specie tossica o semplicemente un sottoprodotto riconoscibile dell’intera cascata di malattie. Non ci sono prove di un aumento della GFAP o delle fibre di Rosenthal in nessun tipo di cellula diverso dagli astrociti, ad eccezione delle cellule staminali neurali nella zona subgranulare dell’ippocampo e forse nella zona subventricolare. Oltre a creare le basi per gli studi clinici, il modello del ratto ha anche aperto la strada allo studio di aspetti della malattia che non sono ancora stati compresi, inclusa la prima opportunità di studiare il legame tra le mutazioni della proteina GFAP e i deficit di sostanza bianca nei mammiferi.

Sicuramente, i tentativi di terapia antisenso sono superiori ai primi tentativi di terapia medica che Messing ed il suo team ha preconizzato nello scorso decennio. Da prove sperimentali si era visto che il litio riduceva la produzione di GFAP da parte degli astrociti nei topi. Questo avviene perché lo ione litio agisce sulla via GSK3, che regola la stabilità e la crescita delle protrusioni cellulari, sia nei neuroni che negli astrociti. STAT-3 è un fattore di trascrizione che regola la sintesi (fra i suoi geni bersaglio) anche della GFAP negli stati di astrogliosi reattiva conseguente a trauma cerebrale. Contemporaneamente il litio è capace di indurre autofagìa cellulare. In questo processo, le cellule digeriscono parte della loro struttura danneggiata per mettere di nuovo a disposizione “materia prima” per la sintesi di strutture e proteine nuove. Ma l’uso del litio comporterebbe una terapia a vita (quella permessa dal decorso della malattia), senza contare gli effetti collaterali legati al suo uso protratto.

Le ricerche hanno però portato ulteriori informazioni sulla regolazione della proteina GFAP cerebrale e indicato quali vie cellulari potenziali possono essere esplorate per trovare molecole più selettive e dedicate.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Malattia di Alexander: la rara sindrome neurologica e le sue mutazioni allo studio (20/11/2019)

RNA

Benzoni C et al. J Clin Neurosci. 2020 May; 75:221-223.

Messing A. J Neurodev Disord. 2019 Dec 16; 11(1):27.

Brenner M et al. Neurosci Res. 2019 Feb; 97(2):149-161.

Hagemann TL et al. Ann Neurol. 2018 Jan; 83(1):27-39.

Moody LR et al. J Biol Chem. 2017; 292(14):5814-5824.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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