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Lotta alla broncopatia cronica (BPCO) I: comprendere tutti i meccanismi permette migliori soluzioni di cura

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), una malattia polmonare infiammatoria che rende difficile la respirazione, è spesso causata dal fumo di sigaretta o dall’inalazione di particelle ed inquinamento atmosferico. È la terza causa di morte più comune al mondo. La sua patogenesi coinvolge dei percorsi cellulari di tipo infiammatorio, dove la partecipazione dello stress ossidativo e degli enzimi della matrice extracellulare è fondamentale sia per rimodellare le vie aeree sia per determinare il danno al tessuto. Una ricerca condotta dal Centenary Institute e dall’Università di Tecnologia di Sydney (UTS) ha chiarito ulteriormente come viene prodotto questo danno. Vi sono vari aspetti di morte cellulare: distruttiva o necrosi, programmata o apoptosi, da distacco o anoikis e così via. Nell’ultima decade gli scienziati si sono resi conto che possono esistere forme miste di queste tipologie di morte cellulare. Una di queste è la necroptosi, mista appunto fra necrosi ed apoptosi. Essa è regolata da proteine specifiche che si chiamano RIPK1, RIPK3, MLKL, tanto per menzionarne alcune.

Finora il ruolo della necroptosi nella BPCO è stato poco compreso, ecco perché un team di ricercatori guidato dal professor Philip Hansbro ha indagato come si comportano queste proteine in vivo. Il suo team ha ottenuto campioni umani di polmone BPCO che sono stati analizzati a livello molecolare proprio sulle proteine menzionate prima. In parallelo, i ricercatori hanno usato in modello di topo BPCO che è stato paragonato ad una sua controparte in cui la necroptosi non possa verificare regolarmente (per delezione del gene MLKL e per trattamento con un inibitore chiamato qVD-OPh). La proteina MLKL totale nell’epitelio e nei macrofagi e le forme attive di RIPK3 e MLKL nel tessuto polmonare erano aumentati nei pazienti con BPCO grave, rispetto ai non fumatori o ai soggetti di controllo fumatori senza BPCO. La delezione dei geni Ripk3 o Mlkl ha impedito l’infiammazione delle vie aeree dopo esposizione acuta di fumo di sigaretta. La carenza di Ripk3 ha ridotto l’infiammazione e il rimodellamento delle vie aeree, nonché lo sviluppo di enfisema dopo l’esposizione cronica al fumo.

La delezione di Mlkl e il trattamento con qVD-OPh hanno ridotto l’infiammazione cronica delle vie aeree indotta da CS, ma solo la delezione di Mlkl ha impedito il rimodellamento delle vie aeree e l’enfisema. Per cui i ricercatori hanno concluso che l’inibizione della necroptosi attenua l’infiammazione delle vie aeree indotta da fumo di sigaretta, il rimodellamento delle vie aeree e la comparsa postuma di enfisema. Per cui usare degli inibitori farmacologici della necroptosi potrebbe rivelarsi una strategia rivoluzionaria nel trattare la BPCO. Molecole del genere sono già disponibili in laboratorio; sono inibitori delle chinasi MLKL, RIPK1 e RIPK3 usati proprio per capire la loro funzione. Il primo di loro, necrostatina-1, è stato sintetizzato nel 2005. Il team del professor Hansbro ha anche identificato una piccola molecola di RNA chiamata microRNA-21 come bersaglio terapeutico e la sua inibizione come potenziale trattamento per (BPCO). Nello studio preclinico, i ricercatori hanno trovato livelli elevati di microRNA-21 in modelli sperimentali di BPCO che coinvolgono topi.

In questi modelli è stato dimostrato che l’uso di un inibitore del microRNA-21 (antagomir-21) come trattamento terapeutico riduce l’infiammazione e migliora la capacità e la funzione polmonare. Il microRNA-21 è una molecola comune che è espressa nella maggior parte delle cellule del corpo umano e regola molti processi biologici critici. I ricercatori hanno scoperto che l’antagomir-21 riduceva l’espressione del microRNA-21 e sopprimeva anche l’afflusso di cellule infiammatorie – macrofagi, neutrofili e linfociti – nelle vie aeree e nei polmoni. In altre parole i livelli di microRNA-21 aumentano quando si tratta di BPCO. Anche la produzione di citochine polmonari, che amplificano le risposte infiammatorie, è stata inibita attraverso l’uso di antagomir-21. Indagando in profondità il gruppo di ricerca è stato in grado di identificare anche come agisce questo frammento di acido nucleico, ovvero attraverso un percorso cellulare che comprende le proteine SATB1, S100A9 ed NF-kB. Quest’ultimo, è arcinoto per essere il maggiore fattore di trascrizione che permette la sintesi di proteine infiammatorie.

Il professor Hansbro ritiene che lo sviluppo di nuovi farmaci che inibiscono il microRNA-21 possa offrire un approccio terapeutico completamente nuovo quando si tratta di trattamento della BPCO, che oggi è limitato ai corticosteroidi, alcuni antinfiammatorio e broncodilatatori nelle crisi. Egli ritiene che i risultati possano affrontare l’efficacia limitata che le attuali terapie hanno nel controllare la BPCO o nell’arrestare la sua progressione, perché lo sviluppo di trattamenti efficaci per la BPCO è stato ostacolato dalla mancanza di comprensione dei meccanismi alla base della malattia, fra i quali proprio la necroptosi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Choi ME, Price DR et a. JCI Insight 2019; 4(15):e128834.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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