HomeMALATTIEMALATTIE APPARATO RESPIRATORIOLotta alla broncopatia cronica (BPCO) III: l'evoluzione degli inibitori delle fosfodiesterasi

Lotta alla broncopatia cronica (BPCO) III: l’evoluzione degli inibitori delle fosfodiesterasi

Il trattamento della BPCO mira principalmente ad alleviare i sintomi (ipersecrezione cronica di muco, dispnea, intolleranza all’esercizio), prevenire le riacutizzazioni, identificare e gestire le comorbidità, limitare la progressione della malattia e aumentare la sopravvivenza, con vincoli minimi ed effetti collaterali dei trattamenti. Per raggiungere questi obiettivi, gli approcci non farmacologici rappresentano il primo passo della cura della BPCO e comprendono ausili per smettere di fumare, attività fisica e riabilitazione e vaccinazione contro l’influenza e lo Streptococcus pneumoniae. Al momento, il panorama terapeutico disponibile per la farmacoterapia della BPCO rimane per lo più limitato ai broncodilatatori (beta-2-agonisti e anticolinergici) e ai corticosteroidi (ICS) entrambi inalatori. Sono stati rilasciati un gran numero di farmaci (prevalentemente a lunga durata d’azione) appartenenti a queste famiglie, che differiscono più in termini di dispositivo inalatorio che di proprietà farmacologiche ed effetti clinici. Gli agenti disponibili per via orale includono gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE) 4 (roflumilast), ove disponibili, e l’azitromicina, che possono entrambi aiutare a prevenire le riacutizzazioni in alcuni pazienti.

La superfamiglia delle fosfodiesterasi comprende 11 enzimi, tra cui di particolare interesse PDE3 e PDE4. Nei polmoni, sono altamente espressi nella muscolatura liscia delle vie aeree. La PDE4 è presente anche nelle cellule epiteliali delle vie aeree e nella maggior parte dei tipi di cellule infiammatorie coinvolte nella BPCO. PDE3 e PDE4 hanno entrambe la capacità di idrolizzare il cAMP e l’attività della PDE3 dipende dai livelli di cGMP. L’aumento dell’attività dell’AMP ciclico nelle cellule bronchiali sembra promettente per il trattamento della BPCO poiché il cAMP media il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, l’inibizione della produzione di mediatori infiammatori, dei neutrofili e dei macrofagi; e la sovraregolazione del regolatore transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) che porta a una migliore clearance delle vie aeree e, infine, inibizione del rimodellamento della parete bronchiale. Inoltre, l’esposizione al fumo di sigaretta nelle vie aeree dei topi e nelle cellule bronchiali umane riduce i livelli di citosol di cAMP attraverso la specifica up-regulation di PDE3 e PDE4, il che fornisce un ulteriore argomento a sostegno di un potenziale ruolo terapeutico per gli inibitori della PDE3 e 4 nella BPCO.

Sebbene alcuni trattamenti di mantenimento per via inalatoria possano influenzare il declino e la mortalità del FEV1, si è dimostrato difficile dimostrare con fermezza un effetto tangibile sulla storia naturale della malattia. Inoltre, l’entità degli effetti dei farmaci per la BPCO sugli esiti clinici e sulla funzionalità polmonare è relativamente limitata. Ciò si riferisce alla mancanza di trattamento in grado di invertire il rimodellamento della parete delle vie aeree e/o stimolare la rigenerazione polmonare e alla limitata sensibilità dell’infiammazione delle vie aeree nella BPCO alla terapia disponibile, compresi i corticosteroidi. Data la potenzialità di questi agenti di indurre effetti collaterali locali e sistemici anche se somministrati per via inalatoria, l’identificazione dei migliori responsivi appare cruciale. Lo stesso vale per altri agenti disponibili con proprietà antinfiammatorie coinvolti nella prevenzione delle riacutizzazioni, ad esempio azitromicina e roflumilast, un inibitore della PDE4. L’identificazione accurata delle popolazioni target ottimali potrebbe derivare da approcci sempre più performanti alla fenotipizzazione, all’endotipizzazione e all’identificazione dei tratti trattabili.

Tuttavia, attualmente la terapia individualizzata basata su biomarcatori nella BPCO è limitata all’uso della conta eosinofila nel sangue per guidare la decisione di prescrivere o sospendere l’ICS e dei sintomi (bronchite cronica) e della funzione polmonare (FEV1) per definire le indicazioni di roflumilast. Dati i limiti sopra menzionati degli attuali farmaci per la BPCO, vengono esplorati molti percorsi per identificare nuove strategie per combattere l’infiammazione delle vie aeree nella BPCO e/o per ripristinare la sensibilità ai corticosteroidi. Questi includono inibitori della PDE4 e PDE3/4 per via inalatoria, nonché steroidi dissociati, inibitori della PI3-chinasi, attivatori dell’istone deacetilasi-2 (HDAC-2), inibitori della chinasi p38 e antiossidanti. Per ora, i farmaci mirati specificamente ai componenti dei meccanismi associati ai neutrofili, ovvero l’inflammasoma, il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l’interleuchina (IL)-17, si sono dimostrati inefficaci, sebbene questo potrebbe essere il modo in cui l’azitromicina esercita i suoi effetti nella BPCO. Gli inibitori della fosfodiesterasi hanno effetti broncodilatatori e antinfiammatori attraverso una varietà di effetti cellulari.

Molti studi sperimentali hanno scoperto che l’inibizione della PDE3 contribuisce più dell’inibizione della PDE4 alla broncodilatazione. Al contrario, l’infiammazione delle vie aeree e le funzioni delle cellule epiteliali (secrezione di muco, attività ciliare) sono più sensibili all’inibizione della PDE4. Complessivamente, prendere di mira simultaneamente le PDE 3 e 4 è una strategia allettante, che ha portato allo sviluppo di doppi inibitori della PDE3/4. Tra questi, Ensifentrina è l’unico agente attualmente in fase di sviluppo clinico, somministrato per via inalatoria. Un altro potenziale bersaglio terapeutico nella BPCO è il canale del cloro CFTR, che è una transmembrana attivata dal cAMP ed espressa sulla superficie apicale delle cellule epiteliali delle vie aeree e coinvolta nell’idratazione del muco. Oltre alle mutazioni ereditarie del gene CFTR, diverse condizioni tra cui l’esposizione al fumo di sigaretta possono portare a disfunzione acquisita di questa proteina. Pertanto, è stato ipotizzato un coinvolgimento della disfunzione CFTR nella patogenesi della BPCO.

Gli inibitori della PDE3 e della PDE4 attivano la secrezione di cloro nelle linee cellulari epiteliali proprio attraverso la stimolazione del CFTR e attraverso questa attività possono migliorare la funzione ciliare e la clearance del muco. Considerato che l’eccessiva produzione di muco è la risultante della componente infiammatoria cronica e che, nel tempo, è responsabile del rimodellamento delle vie aeree e delle difficoltà respiratorie soggettive, trovare famaci mirati per colpire questo aspetto è una stratta battuta dalla ricerca di base. Risulta chiaro nel complesso, che la BPCO è una malattia dalle tante facce in cui citochine, stress ossidativo, metalloproteasi, cellule immunitarie e, non ultimo, il microbiota, necessitano di una risposta farmacologica dedicata. L’ottica finale di questo concetto è che corticosteroidi, beta-2-antagonisti e antimuscarinici correntemente in uso non coprono tutti questi aspetti, per cui è necessaria una terapia multi-target.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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