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Lotta alla broncopatia cronica (BPCO) II: gli steroidi devono fare i conti anche con il microbiota?

Secondo il Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2021 Strategy Report, gli obiettivi del trattamento nella BPCO includono il miglioramento della capacità di esercizio e della qualità della vita, la riduzione delle esacerbazioni (che sono i principali fattori di progressione della malattia) e la prevenzione della mortalità prematura. La gestione non farmacologica, compresa la cessazione del fumo e l’esercizio fisico, è fondamentale. Il trattamento farmacologico della BPCO consiste principalmente di broncodilatatori, cioè beta-2-agonisti a lunga durata (LABA) e/o antagonisti muscarinici a lunga durata (LAMA). I broncodilatatori possono migliorare la qualità della vita, migliorare la funzione polmonare e ridurre il tasso di riacutizzazione nei pazienti con BPCO. I regimi contenenti corticosteroidi per via inalatoria (ICS) sono raccomandati principalmente come terapia farmacologica step-up per quei pazienti con BPCO che stanno ancora manifestando frequenti riacutizzazioni nonostante i trattamenti regolari con broncodilatatori e con evidenza di infiammazione eosinofila.

Nonostante le raccomandazioni GOLD, le prove provenienti da studi del mondo reale suggeriscono che l’ICS è sovra prescritto nella BPCO, indipendentemente dalla presentazione della malattia e dall’infiammazione sottostante. Ciò ha importanti implicazioni cliniche, poiché l’uso di ICS è associato a un aumento del rischio di effetti collaterali, inclusa la polmonite. L’infiammazione dei neutrofili è l’endotipo infiammatorio dominante della BPCO. L’infiammazione neutrofila delle vie aeree è associata all’aumento della frequenza delle riacutizzazioni, della gravità della malattia e della mortalità nella BPCO. Al contrario, l’infiammazione eosinofila rappresenta solo il 20% circa dei pazienti. Questa distinzione è importante per considerare il ruolo della terapia antinfiammatoria nella BPCO, poiché i corticosteroidi possono aiutare la risoluzione dell’infiammazione eosinofila inducendo l’apoptosi degli eosinofili. Al contrario, la malattia neutrofila non risponde all’ICS. Le infezioni delle vie aeree giocano un ruolo centrale nella manifestazione della malattia, con cambiamenti nella composizione della comunità microbica delle vie aeree, nota come microbioma.

Le infezioni batteriche e virali sono state più comunemente implicate nella causa delle esacerbazioni, ma la misura in cui ciò influisce sull’infiammazione delle vie aeree inferiori e sulla presentazione clinica non è completamente compresa. È ampiamente accettato che i ruoli dell’infiammazione e dell’infezione nella BPCO siano strettamente collegati e l’introduzione delle tecniche di sequenziamento di nuova generazione (NGS) ha migliorato la comprensione del ruolo svolto dal microbioma polmonare nella progressione della malattia. I dati emergenti sugli effetti dell’ICS sul microbioma polmonare nella BPCO possono aiutare la nostra comprensione del ruolo dell’ICS. Il polmone normale ospita un microbioma batterico, principalmente Proteobacteria Neisseriaceae, Firmicutes Streptococcus, Veillonellaceae e Fusobacteria. La prevalenza e la diversità dei generi sembrano non differire in modo significativo tra le sedi polmonari. Sebbene presente in minor abbondanza rispetto ai batteri, nelle vie aeree sane esiste anche un microbioma fungino (il micobiota), con predominanza di Saccharomyces e Candida.

È inoltre fermamente stabilito che i batteri svolgono un ruolo importante nella patogenesi della BPCO, con la colonizzazione batterica correlata alla risposta infiammatoria, alla risposta immunitaria locale e ai sintomi. Inoltre, i batteri patogeni contribuiscono al danno polmonare e alla perdita della funzione polmonare e si ritiene che questi agenti patogeni siano responsabili di circa la metà delle riacutizzazioni della BPCO. La diversità del microbioma si riflette nella ricchezza e nell’uniformità delle popolazioni presenti nelle vie aeree. Nella malattia, c’è spesso una perdita di diversità, riflessa dal predominio di uno o pochi generi. Nelle malattie infiammatorie polmonari come le bronchiectasie e la fibrosi cistica, è stato dimostrato che la diversità diminuisce e gli studi indicano che i cambiamenti nella composizione del microbioma polmonare potrebbero derivare dall’infiammazione cronica e contribuire ad essa. Inoltre, gli studi hanno mostrato relazioni tra gravità dell’asma e bassa diversità; ad esempio, l’asma grave è stata associata a una chiara perdita di diversità e una diversità inferiore è stata associata all’asma neutrofila, che spesso è più grave.

Inoltre, è possibile analizzare le interazioni tra i membri del microbioma (se i membri si verificano o si escludono insieme e la forza di queste relazioni). Non ci sono dati diretti che gli steroidi usati come farmaci possono interagire direttamente col metabolismo batterico e causarne espansione o restrizione. L’unico antibiotico conosciuto a struttura steroidea è l’acido fusidico e non viene usato che per una strettissima cerchia di tipologie infettive. Tuttavia, gli ICS sono immunosoppressivi e possono influenzare l’interazione tra ospite e batteri, portando a cambiamenti nel microbioma delle vie aeree. Ad esempio, nell’asma e nella rinosinusite, l’uso di ICS è stato associato all’alterazione della composizione del microbioma sia del polmone che della cavità nasale. È anche noto che l’uso di ICS colpisce il microbioma orale, predisponendo le persone a infezioni fungine come la candidosi. Pertanto, identificare e comprendere i meccanismi biologici sottostanti alla base dei fenotipi della BPCO, durante periodi sia stabili che esacerbanti, può portare a un trattamento più mirato e appropriato.

Questo approccio di “medicina personalizzata” mira a indirizzare il trattamento con ICS solo a quei pazienti per i quali è appropriato un rapporto beneficio/rischio, piuttosto che una “taglia unica comune” in cui il rischio può superare il beneficio. Conoscere anche le tipologie di batteri che cambiano nella malattia in fase stabile o nelle recrudescenze, è importante per finalizzare una terapia antibiotica che fa regolare parte della gestione della malattia. Solitamente, per esempio, è stato notato che nelle esacerbazioni si riduce la quantità del gruppo Firmicutes, mentre si espandono i Proteobatteri, come Moraxella ed Haemophilus. Usare antibiotici diretti contro questi, invece di impiegare antibiotici ad ampio spettro che “fanno terra bruciata”, può fare risparmiare specie batteriche la cui presenza potrebbe creare ostacolo a specie batteriche più dannose ed infiammatorie. Come si può vedere da quanto detto, il microbioma batterico nella BPCO è sia individuale che altamente variabile e la sua composizione è strettamente correlata allo stato e alla progressione della malattia, anche nella BPCO lieve.

È chiaro che esistono sottotipi distinti di esacerbazione della BPCO, che dipendono sia dall’infiammazione che dalle caratteristiche del microbioma. L’identificazione degli endotipi dell’esacerbazione della BPCO può essere utilizzata per guidare il trattamento farmacologico futuro, sia quello antibiotico che inalatorio.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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