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Artrite reumatoide e osteoartrosi a confronto: a parte le differenze, la cura potrebbe diventare comune?

L’artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmune infiammatoria cronica sistemica che colpisce circa l’1% della popolazione mondiale. Ad oggi, l’AR rimane una malattia incurabile; esiste un trattamento principalmente sintomatico, sebbene negli ultimi anni siano stati compiuti progressi significativi nelle conoscenze sulla sua patogenesi. Le recenti terapie sintomatiche dell’AR si basano principalmente su farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), che sono spesso combinati con farmaci biologici come gli inibitori del TNF che prendono di mira la sinovite e l’infiammazione sistemica. Tuttavia, in molti casi, la malattia clinicamente attiva persiste nonostante i farmaci modificanti l’AR. Pertanto, devono essere sviluppate opzioni terapeutiche alternative. A differenza dell’artrite reumatoide, l’osteoartrite (OA) è principalmente una malattia infiammatoria cronica degenerativa e non primaria delle articolazioni, anche se è stata descritta un’infiammazione di basso grado della sinovia.

Precedenti studi hanno dimostrato che il nucleoside adenosina e il suo metabolita inosina esercitano effetti antinfiammatori in diversi tessuti del corpo umano, come il polmone, il fegato o i reni dopo il legame a specifici recettori dell’adenosina accoppiati a proteine ​​G. In generale, esistono quattro sottotipi AR (A1, A2A, A2B e A3). Tutti e quattro i sottotipi sono stati rilevati nel tessuto sinoviale di pazienti con AR in studi precedenti e infatti, l’adenosina e l’inosina applicate esogenamente hanno mostrato effetti anti-infiammatori nelle cellule sinoviali di pazienti con artrite reumatoide (RA) in vitro. Effetti antinfiammatori simili sono stati riportati in modelli murini di AR sperimentale principalmente riducendo il TNF, ma anche inibendo il rilascio di IL-1β e IL-8. L’effetto antinfiammatorio dell’applicazione di adenosina o inosina, così come di specifici sottotipi di recettori agonisti che prendono di mira A2AR e A3AR durante la manifestazione dell’AR, è stato confermato anche in alcuni studi sugli animali.

Pertanto, in questi studi precedenti, l’adenosina ad azione antinfiammatoria, l’inosina o gli agonisti/antagonisti AR sono stati applicati esternamente come farmaci. Tuttavia, il corpo umano stesso è in grado di produrre adenosina e inosina e si potrebbe utilizzare la fonte interna per esperimenti. Però l’adenosina ha un intricato sistema di regolazione della sua produzione e del suo metabolismo. A parte i recettori con cui interagisce, deve essere prodotta anche fuori dalle cellule e questo avviene ad opera dell’enzima ectonucleotidasi CD73. Poi ha anche la possibilità di essere ricaptata dalle cellule tramite dei trasportatori (ENT1 ed ENT2) ed essere infine convertita ad inosina tramite l’enzima adenosina deaminasi (ADA). Non si sa molto di questi sistemi nel contesto dell’artrite reumatoide o dell’osteoartrosi, così un team di ricercatori dell’ospedale universitario di Francoforte ha provato che cellule sinoviali prelevate da pazienti sia con AR che OA, sono positive per gli enzimi CD39 e CD73 che idrolizzano l’ATP per produrre adenosina, nonchè per l’enzima di conversione ADA.

Ciò è in linea con studi precedenti che mostrano che l’ADA è stato espresso dai fibroblasti sinoviali dell’AR, mentre dati simili non esistono per i fibroblasti dell’OA o per le cellule immunitarie sinoviali dell’OA e dell’AR. La sintesi dei nucleosidi nelle cellule sinoviali non è mai stata studiata prima d’ora. Fino ad ora, nei nostri studi precedenti è stata descritta solo la sintesi endogena di catecolamine in cellule sinoviali miste di pazienti con OA e AR. Tuttavia, i sinoviociti OA hanno prodotto concentrazioni di nucleosidi significativamente più elevate rispetto alle cellule RA. La ragione di questa differenza potrebbe essere una ridotta funzionalità di CD39 e CD73, o un’elevata espressione di enzimi che degradano l’adenosina e l’inosina nell’AR a causa della situazione altamente infiammatoria. In un microambiente infiammatorio cronico, che è accompagnato da ipossia, si verifica una disfunzione mitocondriale e, a sua volta, una ridotta sintesi di ATP. Ciò potrebbe portare a livelli di adenosina ridotti come descritto da altri studi.

Inoltre, è stato riportato che l’attività dell’ADA è maggiore nel liquido sinoviale RA rispetto ai liquidi sinoviali sani o con OA. Ciò potrebbe portare alla riduzione delle concentrazioni di adenosina nel tessuto reumatoide. I livelli di espressione dei diversi sottotipi di AR nelle sezioni sinoviali erano diversi tra OA e RA. In particolare, l’espressione di A2aR e A2bR sembrava essere più pronunciata nel tessuto sinoviale dell’AR. Fino ad ora, nessuno studio ha confrontato l’espressione dei diversi sottotipi di recettori nel tessuto sinoviale di pazienti con OA e AR a livello proteico. Una possibile ragione per gli elevati livelli di espressione nell’AR potrebbe essere il microambiente altamente infiammatorio. Infatti, è stato dimostrato che le citochine TNF, IL-β e LPS sovraregolano l’espressione di A2aR nei monociti umani ed di cavallo. Questo potrebbe essere un meccanismo compensatorio per un’espressione e una funzione di ADA più elevate. Questo risultato suggerisce che non si verifica alcuna disregolazione degli ENT1/2 nelle cellule sinoviali di OA o AR durante l’infiammazione.

Inoltre, questo risultato indica anche che non è necessaria alcuna adenosina intracellulare, e di conseguenza il suo trasporto nello spazio extracellulare, per ottenere effetti antinfiammatori. Ma allora l’adenosina si può usare come antinfiammatorio naturale per l’artrite reumatoide o l’osteoartrosi? C’è un problema tuttavia: l’adenosina sintetizzata nel corpo può in linea di principio agire tramite tutti i sottotipi di recettori espressi; e la somma degli effetti è antinfiammatoria perché anche il TNF è stato ridotto nelle prove sperimentali. Al contrario, prendere di mira esattamente un sottotipo di recettore applicando un agonista specifico non rappresenta la stessa situazione. Pertanto, i ricercatori ritengono che per le opzioni terapeutiche debba essere considerato un agonista sintetico specifico del sottotipo, al posto dell’adenosina stessa. Il vantaggio è che molecole agoniste ed antagoniste di tutti i recettori dell’adenosina esistono già da almeno 40 anni, e sono stati impiegate in laboratorio per studiare tutti gli effetti biologici dei recettori.

Il passo più logico da intraprendere a livello pre-clinico è scegliere l’attivatore sintetico che lega il recettore ad azione antinfiammatoria e applicarlo a modelli sperimentali e poi clinici.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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