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Neurotrofine: i fattori di crescita che segnano le fasi più precoci del melanoma

Il melanoma è la forma più grave di cancro della pelle e tra i tumori più comuni negli Stati Uniti, causando 87.000 casi e 9.700 decessi all’anno. In tutto il mondo, il melanoma rappresenta 352.000 casi e 60.000 decessi all’anno. I melanomi sono considerati tra i tumori più aggressivi conosciuti nell’uomo. Morfologicamente, i melanomi possono essere suddivisi in diversi sottotipi, come il melanoma epitelioide, a cellule fusate pleomorfe e il melanoma desmoplastico. La crescita delle cellule cancerose è generalmente guidata da fattori di crescita, proteine ​​che utilizzano recettori di superficie per eseguire la loro bioattività. I fattori neurotrofici sono un ampio gruppo di fattori di crescita e citochine i cui bersagli principali sono i neuroni del sistema nervoso periferico e centrale. Possono stimolare la crescita dei neuriti, mantenere la vitalità e indurre la differenziazione, tra le altre attività. La prima sostanza ad essere definita è stata l’NGF, scoperta da Rita Levi Montalcini ormai molti anni fa. Diversi anni dopo, un omologo di NGF che è stato trovato principalmente nel cervello, è stato isolato, caratterizzato e designato come fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF).

Sebbene le prime osservazioni suggerissero che l’NGF si comportava come un ormone (e esperimenti di legame con traccianti iodati supportavano la presenza di un recettore sulla superficie cellulare, la sua identificazione e caratterizzazione procedeva in modo relativamente lento. La sua principale attività biologica era associata a una molecola di circa 130 kDa; su l’altro, c’era una forte evidenza dell’esistenza di una proteina recettore di metà di quella massa e questo è stato sostanzialmente confermato da esperimenti di clonazione. Quest’ultima entità alla fine divenne nota come p75NTR o recettore della pan-neurotrofina perché legava tutti e quattro i membri della famiglia neurotrofinica, con circa la stessa affinità. Tuttavia, non conteneva una chinasi o altri effettori noti come parte del suo endodominio. L’enigma è stato finalmente risolto nel 1991 quando TrkA è stato identificato e clonato. Altri due membri di questa famiglia, TrkB e C con specificità per le altre neurotrofine sono state infine identificate. Il partecipante finale in questo gruppo è NTSR3 (noto anche come recettore della neurotensina 3 o GP110 o sortilina), che ha diversi tipi di ligandi inclusi proNGF e proBDNF.

Questa interazione è coinvolta nella morte apoptotica e sembra funzionare di concerto con p75NTR. Poiché i melanociti della pelle sono derivati ​​dallo strato neuroectodermico nella fase embrionale, è ragionevole pensare che queste cellule possano esprimere i componenti NGF-Trk-p75. Iwamoto et al. hanno scoperto che non c’era alcuna immunocolorazione di p75NTR rilevabile nei melanociti dell’epidermide normale, mentre 13 su 14 nevi benigni mostravano p75NTR rilevabile. Questo era principalmente all’interno delle strutture nevocitiche fusi all’interno del derma. È interessante notare che p75NTR è altamente espresso nei melanomi desmoplastici e nei melanomi a cellule fusiformi e debolmente espresso nei melanomi epitelioidi. C’è un ruolo funzionale della segnalazione p75 nei melanomi? Marchetti et al. ha eseguito esperimenti in vitro con linee cellulari di melanoma per affrontare il ruolo delle neurotrofine in queste cellule, e ha scoperto che la segnalazione di NGF/p75 promuove la sopravvivenza delle cellule di melanoma. Questi autori hanno anche trovato l’espressione di TrkC in queste cellule.

È interessante notare che hanno osservato la presenza di NGF e nei tessuti adiacenti al tumore sul fronte invasivo delle metastasi cerebrali del melanoma, il che potrebbe indicare un’attivazione paracrina di p75 e TrkC sulle cellule di melanoma da parte dell’NGF prodotto dalle cellule gliali vicine. Oltre a promuovere la sopravvivenza delle cellule di melanoma, le neurotrofine inducono anche l’espressione dell’eparanasi da parte delle cellule di melanoma, un enzima importante per l’invasione locale e la metastasi, scindendo i proteoglicani eparan-solfato e modificando così la matrice extracellulare delle cellule tumorali. Il modo in cui i tumori manipolano il loro ambiente per avanzare è una delle grandi domande a cui Peinado ha cercato di rispondere per anni. Per decenni, per combattere i tumori, i ricercatori si sono concentrati sullo studio del loro comportamento intrinseco, ma non sull’ambiente circostante. Una branca dell’Oncologia studia i meccanismi coinvolti nella progressione metastatica, incluso il modo in cui gli exosomi, che vengono rilasciati dai tumori, manipolano il microambiente tumorale per favorire la metastasi. Sebbene gli exosomi siano stati scoperti più di 30 anni fa, non sono stati ampiamente studiati fino all’ultimo pochi anni.

Un articolo pubblicato lo scorso fine settimana sulla prestigiosa rivista Nature Cancer descrive come si verifica il processo critico per la progressione del melanoma: gli exosomi viaggiano e tornano a casa al linfonodo sentinella (il linfonodo in cui si verifica inizialmente la metastasi) da dove preparano a distanza un ambiente favorevole per metastasi, la pre-nicchia metastatica. In questo studio, hanno osservato che la molecola NGFR guida l’intero processo e che il suo blocco riduce drasticamente le metastasi nei modelli animali. La riduzione delle metastasi è stata ottenuta utilizzando THX-B, molecola in fase di sperimentazione per il trattamento di altre patologie. Il modo in cui i tumori manipolano il loro ambiente per avanzare è una delle grandi domande a cui il dottor Peinado ha cercato di rispondere per anni. Nel 2012, Peinado ha scoperto come le cellule tumorali rilasciano exosomi, che trasferiscono informazioni biologiche al microambiente circostante per istruirlo e promuovere la metastasi anche prima che le cellule tumorali stesse viaggino attraverso il corpo. Le cellule del melanoma, come altre cellule cancerose, viaggiano e si diffondono principalmente attraverso la circolazione sanguigna e il sistema linfatico.

Queste cellule tumorali circolanti si depositano nei linfonodi, che fungono da serbatoio o magazzino, e da lì effettuano le modificazioni per la formazione della nicchia pre-metastatica che favorirà la colonizzazione di altri organi. In questo studio, Peinado e il suo tè si sono concentrati sui meccanismi di quelli che potrebbero essere definiti i primi stadi di metastasi. Dopo sette anni di analisi approfondite, i ricercatori descrivono che gli esosomi rilasciati dalle cellule del melanoma vengono reclutati dalle cellule endoteliali linfatiche nei linfonodi. In queste cellule gli exosomi promuovono, tramite la molecola NGFR, un’ulteriore ramificazione del sistema vascolare linfatico e l’adesione delle cellule tumorali che consentiranno loro di sopravvivere e migrare verso altri siti. Gli scienziati sapevano che le cellule di melanoma che avviano la metastasi aumentano la produzione di NGFR, ma non si sapeva nulla di un possibile ruolo di NGFR negli exosomi e dei suoi effetti al di fuori del tumore. Dopo aver scoperto il ruolo di questa molecola nello sviluppo precoce delle metastasi del melanoma, il team ha deciso di studiare le conseguenze del suo blocco durante l’espansione delle cellule tumorali nei topi.

Per fare ciò, hanno utilizzato un approccio genetico, in cui hanno eliminato NGFR dagli esosomi, e un approccio farmacologico, in cui hanno utilizzato l’inibitore recettoriale THX-B. In entrambi i casi le metastasi si sono drasticamente ridotte, aprendo la strada a un possibile nuovo trattamento per combattere le metastasi. Questo può diventare uno dei primi trattamenti per affrontare la metastasi nelle sue prime fasi quando è più probabile che abbia successo. Questi risultati possono essere estesi al blocco delle metastasi in altri tipi di tumori che sovraesprimono NGFR. Lo studio mostra anche che il numero di cellule metastatiche che esprimono NGFR nei linfonodi predice la progressione della malattia nei pazienti con melanoma. L’inibitore THX-B è in fase di studio per il trattamento di altre malattie come la retinopatia diabetica, ma la sua efficacia nel trattamento del cancro non è stata esplorata. E’ secondo farmaco che è stato elaborato per colpire selettivamente il sistema Trk-p75NTR. Farmaci inibitori dell’attività chinasica dei Trk esistono già da anni, ma il primo farmaco unico nel suo genere è stato sintetizzato nel 2018. Esso mira al segmento del recettore p75NTR che è incluso nella membrana cellulare, qualcosa che non è possibile fare con i recettori TrkA-B-C per ragioni strutturali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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