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Capire come il cancro si nutre per avvelenarlo: il glucosio è centrale, ma ci sono altre debolezze

Le persone si sono sempre chieste come mai con tutti i progressi scientifici disponibili e la ricerca che ci studia assiduamente, il cancro sia ancora una piaga sul pianeta. I progressi della chemioterapia, con farmaci assolutamente nuovi e più selettivi e con tassi di sopravvivenza o di guarigione molto migliori, sono innegabili. Ma molti non addentro al problema non conoscono la complessità del metabolismo corporeo. Delle decine di vie metaboliche essenziali note all’uomo, alcune di queste mutano profondamente nel processo di trasformazione di una cellula normale a tumorale. Un assioma metabolico dei tumori è che essi ritornano ad uno stato “embrionale” in cui la replicazione è centrale e necessita di molta energia. Il modo più veloce di ottenerla è dalla combustione del glucosio. Invero, la stragrande maggioranza dei tumori fa proprio così: estrae energia dal glucosio per crescere. Ma il glucosio non è il mattone strutturale di tutti i componenti cellulari. Par fare le proteine servono gli aminoacidi e non tutti i tumori hanno il metabolismo degli amminoacidi uguale a quello delle cellule normali. E ci sono tumori che cambiano la loro preferenza del glucosio verso altri substrati energetici, amminoacidi inclusi.

Nuove scoperte di ricercatori del MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas su come alcune cellule tumorali diventano “dipendenti” dal glucosio potrebbero aprire nuovi approcci alle strategie terapeutiche per i tumori con alti livelli di un trasportatore di aminoacidi chiamato famiglia di portatori di soluti 7 membro 11 (SLC7A11). Ciò include il carcinoma polmonare e il carcinoma a cellule chiare, il tipo più comune di carcinoma renale. Il lavoro fornisce un esempio di come questa dipendenza da nutrienti possa essere utilizzata come approccio terapeutico anche nella leucemia linfoblastica acuta. Questa rara malattia, che colpisce i globuli bianchi, è aggressiva e rapida da progredire. Può colpire adulti e bambini, ma di solito si sviluppa in bambini, adolescenti e giovani adulti ed è la forma più comune di leucemia tra i bambini. Nella maggior parte dei casi, colpisce bambini di età compresa tra 0 e 5 anni ed è leggermente più comune tra i ragazzi che tra le ragazze. A differenza delle cellule sane, le cellule tumorali osservate nella leucemia linfoblastica acuta non sono in grado di produrre l’amminoacido asparagina, un amminoacido non essenziale necessario per sintetizzare le glicoproteine ​​e altre proteine.

Dal momento che le cellule tumorali non possono produrre questo aminoacido, fanno affidamento su fonti extracellulari per la loro sopravvivenza. Il trattamento descritto dal team interrompe questa fonte di asparagina extracellulare e una volta che le cellule tumorali non possono più acquisire questo importante aminoacido, muoiono. L’impiego chemioterapico dell’enzima asparaginasi ha effettivamente seguito questa logica per alcuni decenni nella lotta contro la leucemia linfoblastica acuta. Tuttavia, le cellule tumorali dipendono da un altro amminoacido noto come cistina per garantire forti difese antiossidanti. La maggior parte delle cellule tumorali ottiene la cistina tramite il trasportatore SLC7A11. Una volta all’interno delle cellule, la cistina viene convertita in un amminoacido correlato chiamato cisteina, che viene quindi utilizzato per costruire il glutatione, l’antiossidante più comune prodotto nel corpo, che a sua volta consente alle cellule tumorali di sopravvivere. SLC7A11 è spesso sovraespresso nei tumori e ha un ruolo ben consolidato nel mantenimento dei livelli di glutatione che riducono la morte delle cellule tumorali, proteggendole dai radicali liberi.

Boyi Gan, PhD, del Dipartimento di Oncologia Radiologica sperimentale, ha spiegato a fondo: “La riprogrammazione metabolica spesso rende le cellule tumorali altamente dipendenti da nutrienti specifici per la sopravvivenza. Limitare l’apporto di tali nutrienti o bloccarne l’assorbimento o il metabolismo con mezzi farmacologici, può uccidere selettivamente le cellule tumorali “dipendenti” senza influire sulle cellule normali. La nostra comprensione della dipendenza da nutrienti nelle cellule tumorali può fornire grandi spunti per colpire le vulnerabilità metaboliche nelle terapie contro il cancro. Tuttavia, in questo studio abbiamo scoperto che l’importazione attiva di cistina nelle cellule rappresenta un affare rischioso per le cellule tumorali. La cistina è tra gli amminoacidi meno solubili e l’accumulo di troppa cistina all’interno delle cellule è tossico. Pertanto, le cellule tumorali sono costrette a convertire rapidamente la cistina di cisteina. Di conseguenza, le cellule tumorali con alti livelli di SLC7A11 e una forte domanda di cistina diventano dipendenti dal glucosio per sopravvivere. Questi risultati hanno rivelato una vulnerabilità metabolica associata ad alta espressione di SLC7A11 nelle cellule tumorali, il che suggerisce corrispondenti strategie terapeutiche”.

Il team di ricerca ha dimostrato che le terapie note come inibitori del trasportatore di glucosio (GLUT4) interrompono l’apporto di glucosio, causando un accumulo tossico di cistina all’interno delle cellule. Questo uccide selettivamente le cellule tumorali con SLC7A11 e sopprime la crescita tumorale con SLC7A11. Ma ci sono altre connessioni cellulari che il team sta esplorando fra metabolismo aminoacidico e controllo redox. Molto recentemente, il ruolo di SLC7A11 nel promuovere la morte cellulare in caso di deprivazione di glucosio è stato ulteriormente collegato alla dipendenza dal ciclo del pentoso fosfato (PPP), al consumo di NADPH e allo stress da disolfuro. NADP+ o NADPH sono cofattori enzimatici che non possono essere acquisiti direttamente da fonti extracellulari e devono essere generati dentro la cellula. Il NADPH è prodotto prevalentemente da NADP+, mentre NADP+ è derivato principalmente da NAD+. Nella maggior parte delle cellule animali, il NADPH citosolico è generato principalmente attraverso il ramo ossidativo del ciclo PPP. Una volta assorbito dalle cellule attraverso i trasportatori del glucosio (GLUT), il glucosio viene convertito in glucosio-6-fosfato (G6P) attraverso le esochinasi. Così è pronto all’utilizzo.

Nella fase ossidativa del PPP, il G6P viene modificato dalla glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) a 6-fosfogluconolattone (6PGL), che è accoppiato alla riduzione di una molecola di NADP+ a una molecola di NADPH. Il PPP contribuisce anche alla biosintesi anabolica attraverso la sua fase non ossidativa (che non verrà discussa in dettaglio qui). Il PPP ossidativo accoppia direttamente la rigenerazione del NADPH alla produzione di R5P, che è un precursore obbligato per tutti gli acidi nucleici. Quando la richiesta cellulare di NADPH supera la richiesta di biosintesi degli acidi nucleici, l’eccessivo R5P viene incanalato attraverso una serie di reazioni non ossidative che lo convertono in intermedi di glicolisi inferiore. Si stima che il ramo ossidativo del PPP contribuisca fino al 60% del NADPH citosolico totale in alcune cellule. G6PD è l’enzima limitante della velocità del PPP e la sua attività è aumentata in diversi tipi di cancro. G6PD è essenziale per la sopravvivenza e la crescita cellulare in molte cellule tumorali e la generazione di NADPH e R5P è stata proposta come fondamentale per la funzione di G6PD nel mantenimento della sopravvivenza e della crescita delle cellule tumorali.

Al contrario, è stato riportato che il soppressore tumorale p53 può reprimere la produzione di NADPH attraverso l’inattivazione diretta della G6PD, con conseguente inibizione della crescita delle cellule tumorali. La sovraregolazione di questi geni PPP nelle cellule tumorali le rende potenziali bersagli per la terapia del cancro. In particolare, è stato recentemente segnalato che il ciclo PPP regola l’oscillazione circadiana attraverso il metabolismo del NADPH che modula l’espressione genica redox e circadiana in mosche, topi e cellule umane. Insieme, questi studi rivelano che la generazione di NADPH mediata dal PPP svolge un ruolo fondamentale nel promuovere la sopravvivenza, la crescita e la resistenza ai farmaci delle cellule tumorali. In modo similare al ciclo PPP, il metabolismo monocarbonio dipendente dall’acido folico (noto anche come ciclo del folato) è fondamentale per mantenere la crescita e la sopravvivenza cellulare producendo NADPH e precursori nucleotidici. All’inizio del metabolismo dei folati, il NADPH viene consumato per produrre tetraidrofolato (THF), seguito da due reazioni ossidate nelle fasi successive per produrre NADPH.

In particolare, il ciclo dei folati può verificarsi sia nel citoplasma che nei mitocondri con enzimi compartimentati. Ad esempio, mentre MTHFD1 e ALDH1L1 si localizzano nel citoplasma, MTHFD2 e ALDH1L2 risiedono nei mitocondri. La maggior parte dei folati intermedi sono impermeabili per la membrana mitocondriale e non possono essere trasportati tra citosol e mitocondri. I cicli dei folati in questi due compartimenti sono principalmente collegati tramite il formiato, che è in gran parte prodotto nei mitocondri, esportato nel citosol e quindi deviato nel ciclo del folato citosolico attraverso la sua conversione in 10-formil-THF (CHO-THF). Mentre la maggior parte delle cellule preferisce utilizzare la via mitocondriale dei folati per generare le unità a un carbonio necessarie per produrre CHO-THF, in alcune condizioni possono anche passare a utilizzare la via citosolica dei folati. Questi enzimi compartimentati spesso mostrano espressione differenziale nei tumori, indicando l’importanza differenziale del metabolismo dei folati citosolico rispetto a quello mitocondriale nello sviluppo del cancro.

Il ciclo del folato è stato tradizionalmente preso di mira nella terapia dei tumori. Il primo antagonista impiegato nella terapia delle leucemie e dei linfomi è stato l’ametopterina, seguita subito dopo dal metotrexate che è impiegato tutt’oggi anche in vari disordini autoimmuni. Di complemento per colpire la via dell’acido folico con gli acidi nucleici sono stati introdotti anche le fluoro-pirimidine (5-fluorouracile, 5-FdU, ftorafur, ecc.) che hanno trovato vasto impiego nella chemioterapia. Eppure nonostante questi intenti di colpire il metabolismo cellulare più vulnerabile delle cellule tumorali, una grossa fetta di pazienti non riesce a trarre vantaggio da questo approccio. Per lungo tempo è stato assunto che colpire il metabolismo degli acidi nucleici con antagonisti fosse il modo più efficace per sopprimere la crescita tumorale, indipendentemente dagli effetti collaterali di questi farmaci. Ma 50 anni fa si ignoravano tutte le connessioni sia redox che non che gli acidi nucleici avessero col metabolismo intermedio e con moltissime proteine. Solo gli avanzamenti della biologia molecolare e della biochimica degli ultimi 25 anni hanno fatto luce sulla fittissima rete di connessioni ancora occulte del metabolismo sia nelle cellule normali che cancerose.

Il progredire di queste conoscenze ha permesso l’introduzione di nuovi farmaci che non esistevano 20 o 10 anni fa, che hanno decisamente il 70% in meno dei gravi effetti collaterali dei loro “antenati”. I ricercatori sperano che l’ulteriore comprensione delle variazioni metaboliche delle cellule tumorali rispetto alle cellule normali possa permettere di trovare armi più selettive per ogni tipologia di tumore conosciuto.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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