HomeRICERCA & SALUTETumori del sangue chemioresistenti: novità di cura sia per leucemia che linfoma

Tumori del sangue chemioresistenti: novità di cura sia per leucemia che linfoma

Una recente ricerca degli investigatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center mostra perché alcuni farmaci negli studi clinici per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) spesso falliscono, e dimostra un modo per ripristinare la loro efficacia. Lo studio preclinico, pubblicato su Blood Cancer Discovery, elimina potenzialmente un ostacolo farmacologico nello sviluppo di terapie mirate a livello molecolare per l’AML. Circa un terzo dei pazienti con LMA ha una mutazione nel gene FLT3. I normali geni FLT3 producono un enzima che segnala alle cellule staminali del midollo osseo di crescere e ricostituirsi. Quando mutato, FLT3 provoca una rapida crescita delle cellule leucemiche, portando a tassi più elevati di recidiva dopo il trattamento e una sopravvivenza complessiva inferiore. L’AML con mutazione FLT3 è particolarmente sensibile a una classe di farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi (TKI), che li rende i primi candidati per lo sviluppo di farmaci. Il prototipo di questa famiglia è stato l’imatinib, sviluppato nel lontano 1998. Tuttavia, questi TKI e altri spesso falliscono e i pazienti ricadono.

In una serie di esperimenti con linee cellulari e topi di leucemia umana, il team del Kimmel Cancer Center ha dimostrato che la glicoproteina acida alfa-1 umana (A1GP) si lega al farmaco, impedendo efficacemente che raggiunga il target di mutazione FLT3 previsto e uccidendo le cellule tumorali. Donald Small, MD, PhD, direttore della Divisione di Oncologia Pediatrica presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, e il suo team hanno trattato linee cellulari FLT3 mutanti cresciute in plasma umano da donatori sani o condizioni standard di laboratorio con lestaurtinib o midostaurina, un farmaco approvato dalla FDA americana che prende di mira FLT3 — a varie concentrazioni. Il plasma è la parte limpida del sangue che contiene proteine ​​e altri fattori non cellulari. Hanno così scoperto che l’aggiunta di plasma umano riduceva la capacità del TKI di inibire FLT3, a differenza di altre componenti del sangue. Ulteriori test hanno identificato l’A1GP umana come legante i tre farmaci e inibente la loro capacità di uccidere le cellule leucemiche.

Per dimostrare la rilevanza clinica dei risultati, i ricercatori hanno raccolto campioni di sangue da adulti con nuova diagnosi di LMA e hanno esaminato l’effetto del loro plasma sulla midostaurina. In presenza di elevata infiammazione, come nei pazienti con leucemia di nuova diagnosi, i livelli di A1GP sono elevati. Come previsto, il farmaco ha perso potenza nel dosaggio del plasma umano da questi casi. La midostaurina è molto specifica e potente e i medici hanno riscontrato un miglioramento di circa il 10% negli esiti dei pazienti, da quando la FDA l’ ha approvata nel 2017. Ma a quanto pare i suoi effetti avrebbero potuto essere migliori adesso che gli scienziati sanno che il farmaco si lega a questa glicoproteina del plasma. In un’altra serie di esperimenti, il team ha dimostrato che questa inibizione delle proteine ​​plasmatiche potrebbe essere invertita aggiungendo un agente che si lega anche all’A1GP. È noto che il mifepristone si lega all’AGP con un’affinità paragonabile o superiore a quella dei tre farmaci nello studio.

I ricercatori hanno eseguito il test FLT3 con plasma proteico umano, midostaurina e mifepristone. Hanno scoperto che il mifepristone ha spostato la midostaurina legata all’A1GP, ripristinando la sua attività anti-FLT3. Testando il concetto sui topi, hanno avuto risultati simili. Il concetto è semplice: se vengono dati midostaurina più mifepristone, ciò uccide le cellule leucemiche perché il mifepristone agisce come un’esca che impedisce alla midostaurina di legarsi alla glicoproteina. Sebbene siano necessari ulteriori test e convalide, i ricercatori affermano che il mifepristone o altri agenti con proprietà di legame A1GP-simili potrebbero essere testati in futuri studi clinici di terapie combinate TKI, o sviluppati come “esca” per aumentare l’efficacia delle terapie a bersaglio molecolare. Lo screening della Johns Hopkins Drug Library – una raccolta di quasi 3.000 farmaci e composti approvati dalla FDA – ha offerto allettanti promesse di più farmaci che potrebbero funzionare (come il mifepristone) per ripristinare l’anti-FLT3 e potrebbe sinergizzare con le terapie a base di TKI in altri modi.

L’altra novità di cura riguarda il linfoma, un tipo di cancro del sangue che colpisce le cellule immunitarie o i linfociti. Ampiamente suddiviso in linfoma di Hodgkin e linfoma non Hodgkin, il cancro viene spesso trattato con regimi chemioterapici. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con forme aggressive di linfoma non-Hodgkin non risponde alla terapia tradizionale e un sottogruppo di pazienti che rispondono inizialmente va incontro a ricadute e progredisce fino a esiti fatali. Per svelare il puzzle del motivo per cui la chemioterapia fallisce in alcuni pazienti con linfoma non Hodgkin, un gruppo di ricerca congiunto della Lee Kong Chian School of Medicine della NTU e del Dipartimento di Ematologia dell’SGH, ha esaminato il database genetico pubblicamente disponibile di oltre un migliaio di pazienti in Inghilterra. Inoltre, il team di ricerca ha analizzato un totale di 167 campioni di linfoma non Hodgkin in collaborazione con l’Università di Cambridge. Attraverso una tecnologia avanzata di sequenziamento genico, il team ha mappato le anomalie genetiche oncogene da campioni di pazienti la cui chemioterapia ha fallito.

Hanno scoperto che le mutazioni nel gene DDX3X, una proteina responsabile dell’elaborazione delle informazioni cellulari per l’acido nucleico chiamato RNA, sono il possibile colpevole della resilienza delle cellule tumorali. Ciò è stato successivamente confermato utilizzando tecniche molecolari all’avanguardia. Situato sul cromosoma X, il gene DDX3X elabora le informazioni sulle cellule e trasmette segnali per la crescita cellulare. Mentre studi di ricerca precedenti hanno associato il coinvolgimento del gene in molti tipi di cancro, il suo ruolo nel linfoma non Hodgkin non è stato studiato a livelli molecolari dettagliati fino ad ora. Il team ha combinato i propri dati genetici e quelli di studi precedenti e ha scoperto attraverso un’analisi avanzata che i pazienti con linfoma con mutazioni DDX3X avevano un tasso di sopravvivenza significativamente inferiore rispetto a quelli senza tali mutazioni. Hanno anche scoperto che le mutazioni DDX3X causano un aumento dell’attività delle proteine ​​STAT. Questi fattori di trascrizione sono coinvolti sia nelle risposte infiammatorie che della sopravvivenza cellulare.

Dopo ulteriori indagini, il team ha testato inibitori chimici STAT3 e ha scoperto che questi inibitori uccidevano le cellule di linfoma con mutazione DDX3X in modo più efficace rispetto agli agenti chemioterapici standard. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, questi risultati forniscono la speranza che nuovi e migliori farmaci possano essere sviluppati per bloccare l’attività STAT e quindi migliorare le possibilità di sopravvivenza per i pazienti con linfoma non-Hodgkin con mutazioni DDX3X. I medici potrebbero in futuro essere in grado di testare tali mutazioni per avere un indicatore migliore degli esiti della chemioterapia per i pazienti con linfoma non Hodgkin. L’identificazione precoce consentirà ai medici di avere una migliore comprensione dell’esito generale della chemioterapia per questo gruppo di malati di cancro, guadagnando tempo prezioso che altrimenti verrebbe speso in inutili chemioterapie.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Kizhakeyil A et al. Molecular Cancer 2021; 20(1):134.

Larson RA et al. Leukemia. 2021 Sep; 35(9):2539-51.

Young DJ et al. Blood Cancer Discov. 2021; 2(5):403.

Kizhakeyil A et al. Methods Mol Biol. 2020; 2176:209.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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