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Metformina e tumori del sangue: la si può preconizzare per la cura delle leucemie?

Introduzione

Negli anni ’90, il Prospective Diabetes Study del Regno Unito ha dimostrato che, indipendentemente dal controllo glicemico, la metformina è in grado di ridurre il rischio di infarto miocardico e diminuire la mortalità per tutte le cause nei pazienti diabetici. I risultati di ulteriori ricerche hanno rivelato i benefici della metformina nelle persone con diabete oltre al controllo glicemico. È interessante notare che la metformina ha dimostrato di ridurre il rischio di cancro. Molte analisi epidemiologiche hanno riportato che la metformina può migliorare la prognosi dei pazienti con diversi tipi di tumori maligni e persino prevenire l’insorgenza del tumore. Evans et al. hanno osservato per primo che i pazienti trattati con metformina avevano un basso rischio di sviluppare il cancro. Successivamente, molti studi su pazienti con diabete di tipo 2 hanno dimostrato che la terapia con metformina è correlata a un rischio ridotto di numerosi tumori maligni come cancro alla prostata ai polmoni, cancro alla testa e al collo, cancro al seno, cancro al pancreas, cancro del colon-retto, cancro ovarico e al fegato. Tra le altre cose, esistono anche prove mediche che supportano i benefici della metformina nei pazienti con tumori del sangue.

Ma come agisce la metformina?

Il principale meccanismo d’azione della metformina è la riduzione del tasso di produzione epatica di glucosio e un aumento della sensibilità all’insulina nel fegato, nonché l’intensificazione dell’assorbimento del glucosio nei muscoli. Insieme, queste azioni riducono il livello di glucosio nel sangue con pochissime possibilità di indurre ipoglicemia. Il luogo più significativo dell’azione della metformina è il mitocondrio. Per quanto riguarda un meccanismo molecolare, la metformina sembra inibire la respirazione mitocondriale a livello del complesso I della catena respiratoria. Il meccanismo generalmente accettato della sua azione è la stimolazione della proteina chinasi attivata dall’adenosina monofosfato (AMPK). Un aumento del rapporto AMP:ATP in situazioni di stress metabolico come ipossia e carenza di glucosio, stimola direttamente l’attivazione dell’AMPK e può essere considerato un indicatore del livello di energia nelle cellule.

AMPK blocca la trascrizione dei geni per la nuova sintesi di glucosio. Inoltre, inibisce la lipogenesi, che aumenta la sensibilità all’insulina. Recentemente sono state scoperte alcune nuove vie di azione della metformina, oltre all’attivazione dell’AMPK. Infatti, la metformina inibisce l’attività della glicerolo-3-fosfato deidrogenasi (mGPD) e previene l’utilizzo del glicerolo nella gluconeogenesi. Lo stato redox citosolico è aumentato, il che riduce l’uso del lattato come substrato per la nuova isntesi del glucosio. Inoltre, la metformina può stimolare la secrezione di GLP-1 (peptide-1) simile al glucagone che aumenta il rilascio di insulina glucosio-dipendente dal pancreas e porta a una riduzione del livello di glucosio. Infine, è stato anche scoperto che la metformina può avere un effetto anti-folato che inibisce la crescita delle cellule tumorali, in modo simile al metotrexato.

Gli studi sulla metformina nelle leucemie

La metformina, tramite l’attivazione dell’AMPK, è in grado di sopprimere la proliferazione delle cellule leucemiche acute e croniche. Recentemente sono stati pubblicati numerosi studi che confermano gli effetti benefici della metformina sulle cellule leucemiche sia in condizioni in vitro che in vivo. Inoltre, la metformina non sembra influenzare la sopravvivenza delle normali cellule staminali ematopoietiche. Vakana et al. hanno riportato che gli attivatori di AMPK, come la metformina e il 5-AICAR, erano in grado di stimolare la via di segnalazione di mTOR nelle cellule che esprimono BCR-ABL. Analogamente, Shi et al. hanno analizzato l’effetto della metformina sui blasti immaturi della leucemia linfoblastica acuta (LLA) con la traslocazione BCR/ABL che produce una chimera oncogena. Inoltre, gli autori hanno studiato le linee di LMC K562 (sensibile a imatinib) e K562R (resistente a imatinib) co-coltivate con metformina. Inoltre, è stato dimostrato che la metformina potenzia l’efficacia antitumorale di imatinib e nilotinib nelle cellule LLA mutate ed LMC, risensibilizzando le cellule resistenti a questi farmaci.

Un altro studio che dimostra gli effetti benefici della metformina nella leucemia linfoblastica è stato presentato da Rosilio et al. Gli autori hanno analizzato l’effetto di metformina, fenformina e un attivatore dell’AMPK (5-AICAR) sulle cellule della leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-LLA) umana. Gli esperimenti sono stati eseguiti in un modello animale, su linee cellulari e campioni di sangue di pazienti. I risultati hanno dimostrato che tutti questi agenti erano in grado di sopprimere il metabolismo e la proliferazione del tumore attraverso la prevenzione dell’attivazione di mTOR, alias sintesi proteica. Uno studio molto interessante eseguito in condizioni in vivo è stato presentato da Ramos-Panafiel et al. Gli autori hanno determinato l’effetto della metformina sulla terapia dei pazienti ALL con alti livelli di espressione genica di resistenza al trattamento ABCB1 e hanno valutato il suo impatto sulla sopravvivenza globale. Il gruppo di 26 pazienti con ALL è stato trattato combinando la chemioterapia standard con metformina e confrontato con 76 pazienti trattati con chemioterapia senza metformina.

Nel gruppo metformina, il farmaco era un fattore protettivo contro le recidive precoci e il fallimento del trattamento. Pertanto, la metformina può essere considerata un farmaco concomitante nella chemioterapia per i pazienti con ALL Gli effetti anti-leucemici della metformina sono stati valutati anche in un sottotipo specifico di AML o leucemia promielocitica acuta (APL). che è caratterizzata dalla traslocazione t(15;17) ed è trattata con regimi a base di acido all-trans retinoico o triossido di arsenico. Huai et al. hanno dimostrato che la metformina ha sinergizzato con l’acido trans-retinoico, inducendo la differenziazione e la morte nei blasti leucemici. Asik et al. hanno studiato gli effetti della combinazione di un classico agente antitumorale paclitaxel e metformina sulla linea cellulare APL chiamata HL-60. Una tale combinazione ha aumentato significativamente l’apoptosi delle cellule leucemiche, quindi gli autori hanno suggerito che potrebbe essere una nuova opzione valutabile per lo sviluppo di nuove strategie di trattamento. Questi studi potrebbero essere una base per ulteriori ricerche nei pazienti con APL.

Infine, il potenziale effetto antitumorale della metformina è stato studiato su un’altra forma, la leucemia linfatica cronica (LLC), che è la leucemia adulta più comune nei paesi occidentali. Bruno et al. hanno studiato gli effetti della metformina sulle cellule LLC in una coltura in vitro. Il farmaco è stato somministrato a cellule leucemiche quiescenti o durante l’attivazione delle cellule LLC. Sono stati eseguiti esperimenti di combinazione di farmaci, in cui la metformina ha accelerato gli effetti citotossici dei farmaci anti-leucemici quali fludarabina e un inibitore di BCL-2 e non vi è stato alcun effetto sui linfociti normali. Infatti, la metformina è minimamente tossica; quindi può essere una buona opzione per i pazienti più anziani o resistenti alla chemioterapia. Inoltre, potrebbe essere facilmente combinato con altri agenti chemioterapici che possono essere utilizzati a dosi inferiori, riducendo gli effetti collaterali. Tuttavia, per valutare questi effetti incoraggianti della metformina, sono necessari ulteriori studi, poiché molti degli studi in questo campo forniscono solo prove precliniche.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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