I tumori basali sono il tipo più aggressivo di cancro al seno, con la prognosi peggiore. La chemioterapia è l’unica opzione di trattamento disponibile, ma i pazienti sperimentano alti tassi di recidiva. D’altra parte, il carcinoma mammario luminale-A risponde bene ai farmaci che colpiscono specificamente il recettore alfa degli estrogeni (ERα). Attraverso questa proteina, gli estrogeni possono regolare l’espressione genica tumorale e permettere la replicazione cellulare che porta all’espansione del tumore. Non tutti i tumori del seno sono, tuttavia, positivi per la presenza dell’ER-alfa. Alcuni sottotipi non lo esprimono affatto e spesso questo accade anche per i recettori del progesterone (PR-A) e quelli per il fattore di crescita epidermico (EGFR). Nel primo caso si sviluppano i tumori ER-negativi mentre nel secondo caso i tripli-negativi, che sono i più aggressivi e maligni in assoluto, non fosse altro per il fatto che non rispondono nè agli anti-estrogeni che agli inibitori delle tirosina chinasi (targeted therapy)
Gli scienziati del KAIST ritengono di aver trovato un modo per invertire un tipo di cancro al seno aggressivo e resistente al trattamento, in un tipo meno pericoloso che risponde bene al trattamento. Lo studio prevedeva l’uso di modelli matematici per districare le complesse interazioni genetiche e molecolari che si verificano nei due tipi di cancro al seno, ma potrebbe essere esteso per trovare modi per curarne molti altri. Il biologo Kwang-Hyun Cho e colleghi hanno analizzato le complesse interazioni molecolari e genetiche dei tumori al seno di tipo basale e luminale-A per scoprire se potrebbe esserci un modo per passare dal primo al secondo e dare ai pazienti una migliore possibilità di rispondere al trattamento. Per fare ciò, hanno avuto accesso a grandi quantità di dati sul cancro e sui pazienti per capire quali geni e molecole sono coinvolti nei due tipi. Quindi immettono questi dati in un modello matematico che rappresenta geni, proteine e molecole come punti e le interazioni tra loro come linee.
Il modello può essere utilizzato per condurre simulazioni e vedere come cambiano le interazioni quando alcuni geni vengono attivati o disattivati. Utilizzando questo approccio, seguito da una convalida sperimentale su cellule reali del cancro al seno, il team ha scoperto che la disattivazione di due regolatori genici chiave, chiamati BCL11A e HDAC1/2, ha cambiato una via di segnalazione del cancro simile alla base in una diversa utilizzata dalle cellule del cancro luminale-A. Gli enzimi istone deacetilasi HDAC 1 e 2 modificano gli istoni, proteine associate al DNA, facendogli prendere una conformazione meno accessibile. Tramite questa modifica il gene bersaglio non viene trascritto perché non si libera delle proteine strutturali. Si ha così il fenomeno del “silenziamento genico”. Per invertire questo processo, la moderna Oncologia ha elaborato inibitori selettivi delle HDACs, alcuni dei quali hanno passato i trials clinici e sono già impiegati. Uno dei più conosciuti è il vorinostat.
Questo “interruttore molecolare” riprogramma le cellule tumorali e le rende più reattive ai farmaci che prendono di mira i recettori ER-alfa. Evidentemente fra i geni che erano silenziati nel tumore non responsivo c’è anche quello per ER-alfa. Il trattamento con inibitori HDAC permette nuovamente l’espressione dei recettori mancanti e questo permette ai clinici di impiegare i loro antagonisti classici nella chemioterapia, come il famoso tamoxifene. Tuttavia, saranno necessari ulteriori test per confermare che questo funzioni anche nei modelli animali e infine nell’uomo. I ricercatori stanno ora espandendo il proprio modello di rete per il cancro al seno per includere tutti i sottotipi di cancro al seno. Il loro scopo finale è identificare più bersagli farmacologici e comprendere i meccanismi che potrebbero portare le cellule resistenti ai farmaci a trasformarsi in cellule sensibili ai farmaci.
Lo studio completo è pubblicato sulla prestigiosa rivista Cancer Research.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
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