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Occhio che non vede, immunità che non duole: la connessione c’è ma non era in “piena vista”

Gli scienziati hanno scoperto che la terapia genica e la metformina, un farmaco per il diabete, possono essere potenziali trattamenti per la degenerazione retinica a esordio tardivo (LORD), una malattia rara e conduce alla cecità. La LORD è una malattia rara, ereditaria dominante, il che significa che può verificarsi quando c’è un gene anormale da un genitore. LORD è causato da una mutazione nel gene che codifica per la proteina CTRP5. Le persone con la malattia sviluppano una crescita anormale dei vasi sanguigni e depositi di apolipoproteina E, che è coinvolta nel metabolismo dei grassi all’interno della retina. I sintomi, tra cui difficoltà a vedere al buio e perdita della visione centrale, di solito compaiono tra i 50 e i 60 anni. Man mano che LORD progredisce, le cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), uno strato di tessuto che nutre i fotorecettori sensibili alla luce della retina, si restringono e morire. La perdita di RPE porta alla perdita dei fotorecettori e, a sua volta, alla perdita della vista. Ora, i ricercatori del National Eye Institute (NEI), parte del National Institutes of Health, hanno generato un modello di “malattia nel piatto” per studiare la malattia.

Gli investigatori sono stati guidati da Kapil Bharti, PhD, che dirige la NEI Ocular and Stem Cell Translational Research Section, e Josh Miyagishima e Ruchi Sharma, entrambi PhD e scienziati dello staff. Hanno sviluppato un modello di laboratorio che utilizza cellule staminali pluripotenti indotte sviluppate dalla pelle (fibroblasti) per produrre RPE. Hanno generato RPE da due fratelli con LORD e, per confronto, RPE da due dei fratelli non affetti dei pazienti che non avevano la mutazione che causa la malattia. L’RPE derivato dal paziente condivideva le caratteristiche chiave del disturbo negli esseri umani, compresi i depositi di apolipoproteina E vicino al tessuto e le secrezioni anomale del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), una proteina che stimola la crescita dei vasi sanguigni. Anche le cellule dell’RPE erano dismorfiche o deformate. Al contrario, l’RPE dei fratelli non affetti sembrava normale. I ricercatori hanno anche scoperto che l’RPE derivato dal paziente secerneva molto meno della proteina CTRP5 mutante e non mutante rispetto ai modelli realizzati dai fratelli non affetti.

Utilizzando una tecnica di modellazione al computer, hanno dimostrato che il mutante CTRP5 aveva meno probabilità di legarsi ai recettori cellulari che aiutano a mettere a punto la regolazione metabolica dei grassi. Un minor legame con il recettore a sua volta porta all’attivazione cronica della proteina chinasi attivata dall’AMP (AMPK), un regolatore chiave del metabolismo del glucosio e dei grassi. Hanno teorizzato che quando l’AMPK viene attivato cronicamente, diventa meno sensibile agli squilibri nella domanda di energia e nell’apporto di nutrienti. Quando gli squilibri metabolici non vengono controllati, alterano il metabolismo dei lipidi, il che spiega come l’apolipoproteina E si depositi vicino allo strato di RPE. Testando questa teoria, i ricercatori hanno inibito chimicamente l’AMPK attivata cronicamente nel modello RPE derivato dal paziente, e hanno trovato meno depositi di apolipoproteina E e una secrezione meno anormale del fattore di crescita endoteliale vascolare. Successivamente, utilizzando il modello RPE derivato dal paziente, hanno testato due potenziali strategie di trattamento.

Il primo è un approccio di terapia genica per incoraggiare l’espressione di CTRP5 normale nel modello RPE e l’uso di metformina, che sembra modulare l’attività dell’AMPK. Entrambe le strategie hanno impedito i segni della LORD nei modelli RPE. Il team di ricerca ha ipotizzato che, sebbene la malattia di LORD sia rara, condivida somiglianze con altre degenerazioni retiniche come la degenerazione maculare senile (AMD), una delle principali cause di perdita della vista. Il modello sviluppato per questo studio può rivelarsi utile per comprendere tali cambiamenti di malattia legati all’età nell’RPE. Continuando a parlare proprio di AMD, i ricercatori della University of Virginia School of Medicine hanno fatto una scoperta che collega il lupus, una malattia autoimmune potenzialmente debilitante, e la degenerazione maculare senile. Secondo gli scienziati le due malattie condividono un contributo comune all’infiammazione dannosa. Le intuizioni potrebbero consentire ai ricercatori di sviluppare nuovi trattamenti per quelle malattie e altre condizioni guidate dalla fonte di infiammazione appena scoperta. In sintesi, i ricercatori hanno scoperto un ruolo sconosciuto per un inflammasoma chiamato NLRC4-NLRP3.

Gli inflammasomi svolgono un ruolo importante nello schierare le difese del corpo per proteggerlo da invasori come virus e batteri. Nel lupus e nella degenerazione maculare atrofica, tuttavia, sembra che NLRC4-NLRP3 contribuisca all’infiammazione dannosa, a quanto dichiarano i ricercatori. Nel lupus, aiuta a guidare la risposta immunitaria iperattiva che porta a sintomi come dolori articolari, eruzioni cutanee, febbre e altro. Nella degenerazione maculare, nel frattempo, NLRC4-NLRP3 sembra contribuire all’infiammazione che distrugge le cellule fotosensibili nella retina. Questo nuovo lavoro aiuta a spiegare perché. L’inflammasoma viene mandato in azione da una classe speciale di materiale genetico chiamato “RNA di elementi nucleari brevi intercalati” o RNA SINE. Questo tipo di RNA costituisce oltre il 10% dei nostri genomi e si attiva in risposta a stress cellulari come infezioni, danni genetici e invecchiamento. L’infiammazione risultante causata dagli RNA SINE può essere dannosa in molte malattie croniche. Gli RNA SINE sono stati trovati elevati sia nella degenerazione maculare che nel lupus.

Oltre a scoprire il ruolo dell’RNA SINE nelle due malattie, i ricercatori hanno identificato un recettore sconosciuto per gli RNA SINE chiamato DDX17. Gli scienziati stavano studiando questo recettore da decenni e la nuova scoperta li aiuta a comprendere meglio il processo che porta all’infiammazione dannosa. Questi risultati indicano che il blocco di un singolo inflammasoma potrebbe non essere sufficiente e che prendere di mira entrambi gli inflammasomi NLRC4 e NLRP3 sarebbe una strategia superiore. Utilizzando queste nuove informazioni, gli scienziati potrebbero essere in grado di individuare la fonte dell’infiammazione dannosa nel lupus, nella degenerazione maculare e in altre malattie causate da questi RNA SINE.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Miyagishima KJ et al. Commun Biol 2021 Dec; 4:1360.

Wang B et al. Sci Immunol 2021 Dec 3; 6:eabi4493.

Downs KP et al. Mol Aspects Med. 2020; 76:100924.

Zhang C et al. Hum Mol Genet. 2019; 28(20):3355-68.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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