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Capire come si originano le metastasi nel cancro del pancreas: spunta fuori un meccanismo prima ignoto

Il cancro del pancreas è molto aggressivo e, purtroppo, ha una prognosi infausta con una sopravvivenza a 5 anni di solo il 5%. La maggior parte dei decessi correlati al cancro del pancreas sono dovuti a metastasi, che si verificano quando il tumore invade altri organi. Al momento della diagnosi, la maggior parte dei casi di cancro al pancreas (~80%) sono già metastatici. Pertanto, identificare i modi per ridurre le metastasi del cancro al pancreas è un’esigenza medica insoddisfatta. In questo contesto, la comprensione dei meccanismi molecolari che causano le metastasi del cancro al pancreas è il primo passo per lo sviluppo di trattamenti mirati efficaci. In uno studio pubblicato su eLife, i ricercatori dell’Università di Osaka hanno rivelato un meccanismo precedentemente sconosciuto per la metastasi del cancro al pancreas che potrebbe essere utilizzato come bersaglio terapeutico. In primo luogo, lo studio ha analizzato i tessuti del cancro del pancreas umano e ha dimostrato che una piccola proteina di segnalazione chiamata ARL4C è sovraespressa nei pazienti con cancro del pancreas. I primi risultati sulla funzione di questa proteina hanno suggerito che potrebbe essere coinvolta nelle capacità migratorie e invasive delle cellule tumorali del pancreas.

ARL4C è un membro della famiglia della proteina ADP-ribosylation factor (ARF)-like (ARL), che appartiene alla superfamiglia delle piccole proteine G. ARL4C è espresso attraverso l’attivazione delle segnalazioni Wnt-β-catenina de EGF-RAS, e svolge ruoli importanti sia nella morfogenesi epiteliale che nella tumorigenesi. Poiché l’attivazione aberrante delle vie Wnt-β-catenina e/o EGF-RAS è frequentemente osservata in vari tipi di cancro, l’ARL4C è infatti espresso in un certo numero di tumori. Pertanto, ARL4C attiverebbe diversi percorsi a valle in modo dipendente dal contesto delle cellule cancerose. Allo stesso tempo, l’ARL4C stesso è una molecola a valle di KRAS. Per indagare sulla posizione dell’ARL4C nelle cellule tumorali del pancreas invase, i ricercatori guidati dal Dr. Harada hanno progettato un elaborato esperimento che simulava l’invasione delle cellule tumorali nel corpo umano. Hanno creato un dispositivo di coltura 3D in grado di monitorare le cellule cancerose che invadono il gel di collagene circostante che hanno usato per osservare l’invasione di cellule viventi contenenti ARL4C marcato con fluorescenza attraverso un microscopio.

Di conseguenza, il team ha scoperto che l’ARL4C si localizzava nei cosiddetti pseudopodi invasivi, funzionalmente analoghi ma strutturalmente distinti dagli invadopodi sulle superfici cellulari. Gli invadopodi sono estrusioni simili a piedi ben caratterizzate derivanti dalla superficie ventrale di una cellula che le cellule tumorali usano per invadere altri tessuti. Al contrario, gli pseudopodi invasivi sono più lunghi e hanno un diametro maggiore degli invadopodi e si estendono dall’estremità anteriore della cellula. In questi pseudopodi ARL4C ha reclutato un’altra proteina chiamata IQGAP1 – anch’essa altamente espressa in numerosi tumori tra cui il cancro del pancreas – che ha trasportato un enzima chiamato MMP14 agli pseudopodi consentendo alla cellula cancerosa di penetrare e invadere il gel di collagene o la matrice extracellulare. Una volta rivelato questo nuovo meccanismo, i ricercatori hanno voluto sfruttare questa nuova conoscenza per scopi terapeutici. Nello specifico, hanno adottato un approccio con oligonucleotidi antisenso o ASO mirati contro l’ARL4C. Questi sono stati capaci di sopprimere le metastasi linfonodali delle cellule del cancro del pancreas impiantate nel pancreas di un topo immunodeficiente.

Se l’ARL4C è bloccato, le cellule tumorali sono meno aggressive e hanno meno probabilità di diffondersi. Sebbene solo preliminari, questi risultati aprono nuove strade terapeutiche promettenti per questo cancro estremamente aggressivo e fanno luce sul suo meccanismo di metastasi. Essi si trovano in accordo con il ruolo che ha la segnalazione cellulare Wnt in collaborazione con quella di Ras nel promuovere la malignità e il potenziale metastatico aggressivo tipico del cancro pancreatico. Inoltre, il cancro del pancreas è notoriamente resistente alla chemioterapia. L’analisi del sequenziamento del genoma ha rivelato il panorama mutazionale del cancro del pancreas e le mutazioni K-RAS sono considerate un evento iniziale nelle cellule duttali pancreatiche. Sebbene la mutazione dell’oncogene del virus del sarcoma di Kirsten (ovvero K-RAS) sia la causa principale del cancro del pancreas, l’inibizione specifica della segnalazione di RAS è stata molto impegnativa e si ritiene che la terapia di combinazione sia promettente. Infatti nel 2018 un team indipendente aveva segnalato che la combinazione di inibitori di Hedgehog (Hh) e della proteina chinasi (MEK) attivata da RAS riduce le metastasi del cancro al pancreas nei modelli murini.

In modelli murini di metastasi pancreatiche utilizzando cellule di cancro del pancreas umano, è stato anche scoperto che il gene bersaglio di Hh Gli1 è up-regolato durante la fase metastatica. L’inibizione specifica della segnalazione attenuata ha alterato significativamente il profilo di espressione genica del microambiente tumorale, ma non ha avuto effetti significativi sulle metastasi del cancro. Combinando l’inibitore di Hh chiamato BMS833923 con l’inibitore di MEK battezzato AZD6244, i ricercatori hanno osservato un numero ridotto di noduli metastatici in diversi modelli murini per metastasi del cancro al pancreas. E’ stato tentato in passato anche di colpire direttamente K-RAS con inibitori selettivi, che sono quasi una decina e già potenzialmente disponibili in clinica. Tuttavia, quando si arriva sul campo clinico questi inibitori di K-RAS non hanno l’effetto terapeutico osservato in laboratorio e sperato sul campo, cosa che i ricercatori non riescono a decifrare sul motivo. K-Ras ha quasi una ventina di effettori a valle che attivano svariate segnalazioni enzimatiche necessarie a funzioni come proliferazione, differenziamento, morte cellulare, oncogenesi e funzioni degli organelli interni.

Da qui il senso che bersagliare la proteina oncogena più a monte di tutte avrebbe potuto rappresentare la scelta terapeutica perfetta. Con la delusione pratica sopraddetta, si è puntato a molecole inibitrici per proteine a valle di Ras. È così che sono nati gli inibitori di Raf (sorafenib, vemurafenib) e quelli di MEK (cobimetinib, trametinib) che risultano efficaci per il melanoma. In questo studio, gli scienziati scoperto che l’asse di segnalazione ARL4C-IQGAP1-MMP14 è coinvolto nell’invasione del cancro del pancreas. Poiché l’espressione di ARL4C è indotta dalla segnalazione di Wnt ed EGF, è ragionevole che ARL4C sia espresso in modo dipendente da RAS e dalla beta-catenina/Wnt nelle cellule di cancro del pancreas. Inoltre, poiché la PI3Kè una delle proteine effettrici dirette di RAS, l’attivazione RAS-dipendente di questo enzima e l’espressione di ARL4C potrebbero funzionare in modo cooperativo per promuovere l’invasione del cancro del pancreas. Anche gli inibitori della PI3K sono disponibili a livello clinico. Per cui è solo questione di trovare il duetto o il trio perfetto di farmaci per poter tenere sotto scacco questa forma cancro.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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