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Acido nicotinico: il primo farmaco contro i trigliceridi, valido anche nel contesto del diabete?

Storia e limitazioni

L’acido nicotinico o niacina è stato il primo farmaco approvato per il trattamento della dislipidemia. Nel 1955, Altschul et al. hanno mostrato che dosi farmacologiche di niacina diminuivano i livelli di colesterolo plasmatico. Sono disponibili diverse forme di niacina per uso clinico. La niacina a rilascio immediato ha una breve durata d’azione e in genere viene somministrata due o tre volte al giorno con i pasti, mentre la niacina a rilascio prolungato e la niacina a rilascio prolungato sono farmaci una volta al giorno solitamente somministrati prima di coricarsi. La forma a rilascio prolungato della niacina mostra tassi di rilascio intermedi tra la niacina a rilascio immediato e la niacina a rilascio prolungato. Mentre gli effetti delle varie forme di niacina sui livelli plasmatici dei lipidi sono simili, i profili degli effetti collaterali sono diversi. A causa dell’aumento del rischio di grave tossicità epatica con niacina a rilascio prolungato, questa preparazione non è più ampiamente utilizzata per il trattamento della dislipidemia.

Meccanismi della niacina per i trigliceridi

I primi studi hanno dimostrato che la niacina inibiva il rilascio di acidi grassi liberi dagli adipociti in coltura e riduceva i livelli di acidi grassi liberi in circolo. La capacità della niacina di inibire la lipolisi del tessuto adiposo è mediata dall’attivazione del GPR109A (recettore 2 dell’acido idrossi-carbossilico), un recettore accoppiato a proteine ​​G che è altamente espresso nel tessuto adiposo. Inizialmente si pensava che la diminuzione dei trigliceridi plasmatici indotta dalla terapia con niacina fosse dovuta all’inibizione della lipolisi da parte della niacina nel tessuto adiposo con conseguente diminuzione del trasporto di acidi grassi al fegato che porta alla loro ridotta disponibilità per la sintesi epatica di trigliceridi.

Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che mentre la niacina riduce in modo acuto i livelli di acidi grassi liberi nel plasma, questa inibizione non è sostenuta. Inoltre, studi su topi privi di GPR109A hanno dimostrato che la niacina non inibisce la lipolisi ma riduce comunque i livelli plasmatici di TG e LDL-C. Inoltre, studi sull’uomo con agonisti GPR109A hanno abbassato i livelli di acidi grassi liberi plasmatici ma non hanno causato gli effetti attesi sui trigliceridi e sul colesterolo LDL. Pertanto, non si ritiene più che gli effetti della niacina sulla lipolisi del tessuto adiposo mediano la diminuzione indotta dalla niacina dei livelli plasmatici di TG. È stato dimostrato che la niacina inibisce l’attività della digliceride aciltransferasi 2 (DGAT2) nel fegato.

DGAT2 è l’enzima chiave che catalizza il passaggio finale nella sintesi dei trigliceridi. L’inibizione di DGAT2 riduce la sintesi epatica e la disponibilità di TG per l’assemblaggio e la secrezione delle VLDL. Una diminuzione dei TG si traduce in un aumento della degradazione dell’apolipoproteina B nel fegato. Studi cinetici nell’uomo hanno dimostrato che il trattamento con niacina riduce la produzione di trigliceridi VLDL. Inoltre, in modelli animali, la niacina riduce l’espressione epatica dell’apolipoproteina C-III, che potrebbe determinare una clearance accelerata delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi.

Effetti sul colesterolo HDL ed LDL

Si ritiene che la diminuzione del colesterolo LDL plasmatico con la terapia con niacina sia secondaria a una riduzione della formazione e della secrezione di VLDL e LDL da parte del fegato. Esistono molteplici potenziali meccanismi attraverso i quali la niacina può aumentare i livelli di HDL-C. Alcuni di questi cambiamenti possono essere anti-aterogeni mentre altri possono essere pro-aterogenici. Un’ipotesi per l’aumento di HDL indotto dalla terapia con niacina è una diminuzione dell’espressione superficiale della catena beta dell’ATP sintasi degli epatociti, un recettore che è stato proposto essere coinvolto nell’assorbimento delle particelle HDL da parte del fegato. Gli studi hanno inoltre dimostrato che la niacina inibisce la degradazione delle proteine ​​HDL da parte degli epatociti coltivati ​​ma non inibisce l’assorbimento selettivo degli esteri del colesterolo trasportati nelle HDL.

Alcuni studi cinetici hanno dimostrato che la niacina riduce il tasso catabolico frazionario dell’HDL e dell’apolipoproteina A1. Al contrario, altri studi cinetici hanno dimostrato che la niacina aumenta la produzione di apolipoproteina AI. Inoltre, nei monociti, la niacina ha anche aumentato l’espressione di ABCA1 e CD36 con conseguente aumento dell’efflusso di colesterolo verso l’HDL, che aumenterebbe i livelli di HDL-C e probabilmente avrebbe effetti anti-aterogeni. Allo stesso modo, studi in vitro suggeriscono che la niacina può aumentare il trasporto di colesterolo e fosfolipidi tramite ABCA1 dal fegato alle particelle di apolipoproteina A1 povere di lipidi, diminuendo così la clearance dell’apolipoproteina A1, che potrebbe non essere anti-aterogena. Infine, la diminuzione dei livelli plasmatici di TG può comportare una riduzione dello scambio mediato da CETP di trigliceridi sulle VLDL per colesterolo su HDL, portando ad un aumento dei livelli di HDL-C. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che la niacina riduce l’espressione della colesterolo esterasi (CETP).

La niacina riduce tutte le particelle lipidiche e lipoproteiche pro-aterogeniche, inclusi i livelli di colesterolo totale, trigliceridi, LDL-C e Lp(a). Inoltre, è stato dimostrato che la niacina riduce le LDL piccole e dense con conseguente passaggio a particelle LDL grandi e galleggianti. Inoltre, la niacina aumenta i livelli di HDL-C. In una meta-analisi di 30 studi con 4.749 soggetti, il trattamento a rilascio immediato, a rilascio prolungato o a rilascio prolungato, la niacina ha ridotto il colesterolo totale del 10%, ha ridotto i TG del 20%, il colesterolo LDL del 14% e ha aumentato quello HDL del 16%. Tutti e tre i preparati di niacina sono stati efficaci nel ridurre i livelli di trigliceridi, colesterolo totale ed LDL e nell’aumentare i livelli di HDL. Alla dose di 1,5 grammi al giorno, la niacina a rilascio immediato e la niacina a rilascio prolungato hanno prodotto riduzioni simili del colesterolo totale, dei trigliceridi e del colesterolo LDL e un aumento simile del colesterolo HDL.

Una meta-analisi di 14 studi con 9.013 soggetti ha riportato una diminuzione del 23% della Lp(a) con il trattamento con niacina a rilascio prolungato. Una piccola meta-analisi di 5 studi su 432 soggetti ha confrontato la risposta alla niacina a rilascio prolungato negli uomini e nelle donne. L’effetto della niacina sul C-LDL è stato maggiore nelle donne rispetto agli uomini a tutte le dosi di niacina (1 gr di diminuzione del 6,8% nelle donne vs 0,2% negli uomini; 1,5 g di diminuzione dell’11,3% vs diminuzione del 5,6%; 2 gr di diminuzione del 14,8% vs diminuzione del 6,9%; 3gr diminuzione del 28,7% vs diminuzione del 17,7%). Anche l’effetto della niacina sui livelli plasmatici di TG tendeva ad essere maggiore nelle donne, ma la differenza raggiungeva una significatività statistica solo alla dose di 1.500 mg (28,6% vs 20,4%). Il meccanismo per la diminuzione più robusta di LDL e trigliceridi nelle donne è sconosciuto, ma potrebbe essere dovuto a una massa corporea più piccola nelle donne.

Nei pazienti con marcata ipertrigliceridemia può essere presa in considerazione la combinazione della niacina con altri farmaci che riducono anche i trigliceridi plasmatici. Sessanta pazienti con sindrome metabolica sono stati randomizzati a 16 settimane di trattamento con placebo, acidi grassi omega-3 (Lovaza 4g/die), niacina a rilascio prolungato (2g/die) o in combinazione. Nel gruppo della niacina i TG sono diminuiti del 30%, nel gruppo degli acidi grassi omega-3 del 22% e nel gruppo della combinazione del 42% rispetto al gruppo del placebo. Da notare che gli effetti benefici della niacina sulla diminuzione dei livelli di LDL e non-HDL-C sono stati attenuati dagli acidi grassi omega-3, che sono noti per aumentare i livelli di LDL-C in pazienti con marcata ipertrigliceridemia. Questi risultati mostrano che la combinazione di niacina e olio di pesce abbasserà i livelli di TG più di entrambi i farmaci singolarmente, ma a scapito dell’effetto della niacina sui livelli di colesterolo LDL e non-HDL.

Sorprendentemente ci sono pochi grandi studi randomizzati che esaminano l’effetto della terapia di combinazione con niacina + fibrato rispetto alla monoterapia. Uno studio molto piccolo ha riportato che mentre sia la monoterapia con niacina che la monoterapia con bezafibrato erano efficaci nel ridurre i trigliceridi sierici, non vi era alcun beneficio aggiuntivo statisticamente significativo della terapia di combinazione nel ridurre i livelli sierici dei trigliceridi

Acido nicotinico nel contesto del diabete

È stato riconosciuto da molti anni che la niacina induce resistenza all’insulina. I meccanismi con cui la niacina induce la resistenza all’insulina sono sconosciuti, ma i possibili meccanismi includono un aumento del rimbalzo degli acidi grassi liberi con la terapia con niacina o l’accumulo di diacilglicerolo. Una recente analisi ha dimostrato che in soggetti con normale metabolismo del glucosio, soggetti con glucosio a digiuno alterato e soggetti con diabete, il trattamento con niacina a rilascio prolungato ha determinato solo piccoli aumenti dei livelli di glucosio a digiuno, ma ha aumentato i livelli sierici di insulina a causa di un aumento della resistenza all’insulina. Gli studi hanno dimostrato che la niacina è generalmente ben tollerata nei soggetti diabetici che hanno un buon controllo glicemico. Nei pazienti con scarso controllo glicemico, è più probabile che la niacina influisca negativamente sui livelli di glucosio.

Una recente meta-analisi di 7 studi con 838 pazienti con diabete ha rilevato che la terapia con niacina non ha comportato un aumento significativo dei livelli di glucosio a digiuno in studi a breve termine, ma in studi a lungo termine c’è stato un aumento molto piccolo dei livelli di glucosio a digiuno (1,5 mg /dl) che non era clinicamente significativo. E comunque pare che l’interesse dell’impiego dell’acido nicotinico nel diabete sia sempre da riferire al trattamento della dislipidemia e non dei parametri correlati alla glicemia ed allo stato metabolico relativo. Anche perché una metanalisi del 2020 ha raccolto i dati di otto trials clinici rigorosamente controllati, ed ha concluso che l’integrazione umana con acido nicotinico non ha prodotto effetti significativi sui livelli plasmatici di glucosio e sull’emoglobina glicata (HbA1c). Per contro, ha abbassato i livelli totali di colesterolo e tra le frazioni quella che ha risentito di più è stata quella LDL.

Secondo una linea di pensiero molto recente, l’acido nicotinico potrebbe trovare impiego come coadiuvante nel trattamento del diabete tipo 2, nonostante i potenziali effetti secondari sulla glicemia che sono stati appena descritti. I ricercatori implicano che nel percorso razionale di implementazione si debba tenere conto del nostro microbiota intestinale. L’acido nicotinico lo possiamo produrre anche noi, utilizzando un amminoacido essenziale, il triptofano. Anche i batteri intestinali possono contribuire a questo processo, sempre utilizzando il triptofano. Ciò può in parte compensare eventuali bassi livelli di assunzione di niacina, anche se ciò non sembra poter essere sufficiente per eliminare completamente questo composto dalla dieta. Dei ricercatori americani nel 2018 hanno testato una dipendenza degli effetti dell’acido nicotinico dai batteri intestinali, analizzando campioni di siero e feci da 511 adulti di diverso fenotipo metabolico.

Il team ha evidenziato che l’assunzione di acido nicotinico era associata a variazioni del microbiota intestinale. Partendo da questa evidenza, hanno sviluppato una procedura di micro-incapsulazione che potesse fornire quantità maggiori di acido nicotinico nella regione dell’ileo e del colon, dove è localizzata la gran parte dei batteri intestinali. I ricercatori hanno quindi condotto uno studio sulla biodisponibilità del composto in 20 volontari sani con un indice di massa corporea media (BMI) di 23. In parallelo hanno studiato la sicurezza del farmaco in 10 volontari sani che non avevano malattie metaboliche, con profili di glucosio e trigliceridi normali e con indice di massa corporea medio di 27. Gli effetti dei diversi dosaggi di acido nicotinico incapsulato sono stati esaminati e quindi confrontati con gli effetti indotti dall’ingestione di 30mg di nicotinammide e di 900 mg di acido nicotinico in altra formulazione.

I livelli sierici di nicotinammide hanno mostrato un ritardo di quattro ore dopo l’assunzione, suggerendo l’ipotesi che le capsule si sarebbero aperte proprio nella regione dell’ileo e del colon. Inoltre, dato il rapido metabolismo della sostanza, anche alla dose più alta delle versioni micro-incapsulate non ci sarebbe stato un aumento significativo delle dosi di nicotinammide nel sangue. Infine, per quel che riguarda i dati preliminari degli effetti sui batteri (soprattutto il genere Bacteroides), il team avrebbe evidenziato un aumento di questi microorganismi solo nel gruppo a cui era stato somministrato acido nicotinico micro-incapsulato, ma non in quello che assumeva nicotinammide.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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