HomeRICERCA & SALUTELa guerra contro il triplo-negativo: sottraendo il rame dal sangue, le metastasi...

La guerra contro il triplo-negativo: sottraendo il rame dal sangue, le metastasi non partono

Secondo un nuovo studio condotto da ricercatori del Weill Cornell Medicine e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, l’esaurimento dei livelli di rame può ridurre la produzione di energia di cui le cellule tumorali hanno bisogno per viaggiare e stabilirsi in altre parti del corpo attraverso un processo denominato metastasi. La scoperta dei meccanismi sottostanti di come l’esaurimento del rame può aiutare a ridurre le metastasi nel cancro al seno aiuterà a informare la progettazione di futuri studi clinici. In una serie di documenti di ricerca dal 2013 al 2021, i ricercatori di Weill Cornell Medicine hanno dimostrato che in uno studio clinico di fase II, quando pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) ad alto rischio sono stati trattati con un farmaco che abbassa i livelli di rame nel sangue, ha prolungato il periodo di tempo prima che il loro cancro si ripresentasse, ma soprattutto prima che metastatizzasse nuovamente. Nell’attuale studio, pubblicato una settimana fa sulla rivista Nature Communications, i ricercatori hanno utilizzato modelli animali per esaminare più da vicino il motivo.

Molti dei processi biologici che avvengono all’interno delle cellule richiedono atomi di metallo. Sebbene il ferro sia forse più noto, il rame ha iniziato a emergere come un attore importante. Il rame è necessario per un processo chiamato fosforilazione ossidativa (OXPHOS), che le cellule usano per generare energia negli organelli chiamati mitocondri. Gli scienziati hanno scoperto che le cellule tumorali metastatiche nel TNBC avevano alti livelli di rame intracellulare e livelli elevati di OXPHOS rispetto alle cellule non metastatiche. Hanno quindi ipotizzato che le cellule metastatiche potrebbero richiedere molta energia per diffondersi ad altre parti del corpo e aprire un focolaio. Bloccare la disponibilità di rame, interrompendo così la loro fonte di energia, potrebbe essere un buon modo per impedire a queste cellule di viaggiare. Per abbassare i livelli di rame, i ricercatori sia nel precedente studio clinico che nella recente ricerca sugli animali hanno utilizzato un farmaco chiamato tetratio-molibdato (TETM), sviluppato per trattare una conosciuta sindrome genetica chiamata malattia di Wilson.

Nei modelli murini di TNBC, hanno scoperto che quando esaurivano i livelli di rame nel corpo, i tumori primari continuavano a crescere mentre la capacità del cancro di metastatizzare veniva notevolmente ridotta. Uno sguardo più da vicino alle cellule tumorali trattate con TETM ha scoperto che queste cellule hanno cambiato il loro metabolismo in un modo che ha reso più difficile per loro generare energia. È interessante notare che questa mancanza di stato energetico ha attivato un sensore di energia cruciale, una proteina chinasi attivata dall’AMP (AMPK). Questa chinasi viene attivata in caso di privazione di glucosio o fame, imitando il digiuno a livello cellulare, ed arresta la crescita cellulare. In uno studio separato, i ricercatori hanno anche scoperto che l’abbassamento dei livelli di rame ha influito sul rimodellamento del collagene nella cosiddetta “nicchia premetastatica”, aree del corpo in cui è più facile che le cellule cancerose si stabiliscano. Ciò ha aiutato a spiegare come il  TETM possa rendere più difficile per le cellule TNBC in viaggio colonizzare organi distanti.

L’autore senior, il professor Mittal, ha affermato che possono utilizzare queste informazioni per pianificare un ampio studio randomizzato sul cancro al seno. Lo studio, che sarà uno studio di fase II che arruola 177 pazienti, esaminerà l’uso della TETM come trattamento adiuvante (uno somministrato dopo il completamento dell’altro trattamento) per ridurre il rischio di recidiva del cancro nei pazienti con TNBC. Lo studio dovrebbe iniziare a reclutare pazienti nell’autunno del 2022 attraverso il Translational Breast Cancer Research Consortium, supportato dalla Breast Cancer Research Foundation e del programma NCI NExT. Nella precedente sperimentazione pilota, i ricercatori hanno riferito che i pazienti avevano pochissimi effetti collaterali dal TETM, che viene assunto due o tre volte al giorno sotto forma di pillola, come nel trattamento della malattia di Wilson. L’obiettivo è quello di ridurre il rame nei pazienti al livello in cui possono ancora svolgersi le normali funzioni cellulari, ma non i processi correlati al tumore. I ricercatori studieranno i tessuti dei pazienti per analizzare gli aspetti metabolici sia del tumore che dei tessuti sani.

Il team ha presentato, infatti, dati convincenti che mostrano come nel tumore triplo-negativo, il network e il rimodellamento del collagene è differente da quello delle donne con normale carcinoma mammario. Per chiarire ulteriormente i meccanismi del TETM sulle metastasi tumorali nei pazienti, è stato testato un pannello di dieci biomarkers collagene/ECM in una coorte esplorativa di pazienti e quattro markers (LOXL2, C1M, PRO-C3 e C6M) sono stati identificati come elevati al basale in quelli con malattia rispetto ai controlli normali. Questi biomarkers sierici sono stati quindi misurati nel tempo nei pazienti trattati con TETM nello studio di fase II. I ricercatori hanno così scoperto che i livelli di LOXL2, PRO-C3 e C6M sono diminuiti mentre i livelli di C1M sono aumentati in coloro che sono rimasti senza malattia apparente, rispetto a quelli che hanno avuto una progressione. Per tale ragione, il Dr. Mittal e il suo team hanno recentemente vinto una sovvenzione di 2,8 milioni di dollari dal National Cancer Institute, per studiare il metabolismo del rame e le alterazioni della matrice extracellulare nelle metastasi da cancro triplo-negativo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Ramchandani D et al. Nat Commun. 2021 Dec; 12(1):7311.

Liu YL, Bager CL et al. npj Breast Cancer 2021; 7(1):108.

Alsheikh HAM et al. Cancer Lett. 2021 Oct 1; 517:24-34.

The following two tabs change content below.

Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
- Advertisment -

ARTICOLI PIU' LETTI