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La nicotina è davvero cancerogena? Un breve viaggio (un pò specialistico) per diradare il “fumo” sulla verità

La nicotina, un componente importante del tabacco, è stata implicata come un potenziale fattore che promuove lo sviluppo del cancro ai polmoni. Gli studi hanno dimostrato che l’80-90% della nicotina inalata viene assorbita per via sistemica durante il fumo, 1 mg da una singola sigaretta, determinando concentrazioni plasmatiche di circa 15 ng/mL subito dopo il fumo. Studi in vivo dimostrano che la nicotina promuove la crescita di tumori solidi, suggerendo che la nicotina può contribuire alla proliferazione cellulare, all’invasione e all’angiogenesi. La nicotina di per sé non è mutagena o cancerogena, perché non possiede una reattività chimica tale da provocare lesioni agli acidi nucleici. Tuttavia, può rientrare in una classe di molecole chiamate promotori o co-cancerogeni. Come ciò fosse possibile era una domanda che si è posta all’inizio degli anni ’90, quando si stava studiando il ruolo della protein chinasi C (PKC) nell’induzione della proliferazione cellulare indotta da promotori chiamati esteri forbolici. Inizialmente si pensava che la nicotina potesse attivare direttamente questa proteina, in seguito è stato confermato che l’azione è mediata dal regolare legame della nicotina ai suoi recettori di superficie.

L’esposizione persistente delle cellule epiteliali di topo alla nicotina provoca la segnalazione Ras e la successiva attività della MAP chinasi mediata dalla classe dei recettori nicotinici dell’acetilcolina (nAChR), accompagnata da un aumento di espressione della proteina ciclina D1 necessaria per la replicazione cellulare. La sequenza di eventi inizia dalla segnalazione della chinasi Ras/MAP verso il fattore di trascrizione AP-1. La protein chinasi C e la PI-3-chinasi vengono attivate transitoriamente dopo il trattamento, e il segnale Ras-MAPK si mantiene dopo un’esposizione a lungo termine alla nicotina. Inoltre, dopo il trattamento con nicotina, le cellule non si arrestano nella fase G1 del ciclo cellulare se restano senza fattori di crescita del siero. Ciò significa che questa sostanza è in grado di sostenere la replicazione cellulare in una relativa assenza di fattori di crescita cellulare. La serie di eventi che la nicotina innesca a partire da quanto detto è stata oggetto di approfondimenti negli ultimi 25 anni e non è stata priva di sorprese. È stato anche dimostrato un ruolo per il rimodellamento della cromatina cellulare.

Ad esempio, esperimenti sugli effetti della nicotina sulle fasi del ciclo cellulare in cellule polmonari normali hanno dimostrato che il ruolo dell’asse radicali liberi-oncogeni è cruciale nella preparazione della cellula alle successive alterazioni tumorali. L’esempio più noto di una regolare alterazione nelle cellule del cancro del polmone è l’amplificazione del gene DHFR. Questo codifica per l’enzima diidrofolato reduttasi, essenziale per la sintesi delle basi del DNA. Ma in generale a prevenire il tutto, c’è il famoso gene oncosoppressore p53, tanto che le cellule polmonari trattate con nicotina ed esposte anche alla proteina E6 del papillomavirus per neutralizzare p53, non sono in grado di amplificare il gene DHFR. Il processo dipende dalla chinasi PKC, il che spiega perché i ricercatori inizialmente pensavano che la nicotina potesse attivare direttamente questa proteina. A seguito dell’attivazione di più fattori di trascrizione, la nicotina è in grado di fare molto di più. Infatti, non solo AP-1 è coinvolto, ma altre proteine ​​che legano il DNA fra cui E2F1, Id-1, Elk-1 ed AP2a che dovrebbero normalmente attivarsi solo allo stato embrionale.

Quest’ultimo processo sembra avvenire regolarmente già all’interno della massa tumorale, specialmente nelle cellule con potenziale di cellule staminali. In questi, il segnale intracellulare della nicotina converge su fattori di trascrizione come Sox-2, Oct-4, GATA4 e GATA6, essenziali per mantenere la capacità di autorinnovarsi. Gli ultimi due, tra la batteria di geni sotto il loro controllo, provvedono alla corretta espressione del recettore nicotinico, creando un ciclo di mantenimento biochimico. Questi risultati saranno rilevanti anche per molti pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule esposti alla nicotina tramite fumo passivo, sigarette elettroniche e cerotti o gomme per smettere di fumare. Negli ultimi anni, le sigarette elettroniche sono state promosse come alternative più salutari al fumo di sigaretta tradizionale. Le ecigs sicuramente non contengono policiclici aromatici e altri derivati ​​dell’azoto cancerogeni presenti nel fumo di tabacco, per questo sono ritenute quasi sicure e non direttamente cancerogene. Eppure la nicotina è ancora nel liquido aromatizzato, lasciando che le persone pensino che in questo modo la nicotina da sola non causerebbe il cancro.

Non essendo in grado di causare mutazioni dirette del DNA che accelererebbe la trasformazione maligna, la nicotina presumibilmente deve agire persistendo sulle vie di trasduzione cellulare convenzionali per raggiungere lo stesso obiettivo. Ma lo fa comunque, tanto che il trattamento in vitro delle cellule epiteliali polmonari con nicotina, le trasforma da piatte, simili a fibroblasti, più a simili a neuroni. L’effetto sembra essere mediato dal dialogo tra il recettore nicotinico e quello del recettore EGF, che converge nell’attivazione di fattori di trascrizione tipici delle cellule nervose, come N-REST e Pax-3. Il successivo riscontro dell’espressione di un marker neuronale come la caderina N-CAM conferma che il processo è reale. Solo alcuni mesi fa fa, una nuova ricerca ha descritto come il processo sia più subdolo di quanto si possa pensare, perché coinvolge anche il rimodellamento dei ritmi circadiani (orologio biologico). Questo fenomeno è stato recentemente studiato nel contesto di un altro tipo di cancro, quello mammario, dove tra i fattori di rischio accertati c’è sicuramente il fumo di sigaretta.

In tutto il mondo, ogni anno a più di 1 milione di donne viene diagnosticato un cancro al seno e più di 410.000 muoiono a causa della malattia. Ampi studi di coorte condotti negli Stati Uniti, in Giappone e in Cina indicano che il rischio di cancro al seno è associato al fumo attivo e passivo. Esponendo le normali cellule dell’epitelio mammario alla nicotina in vitro, le cellule hanno reagito variando due distinte batterie geniche positive e negative. La scrematura dei dati di analisi genetica ha evidenziato cinque geni con la più alta espressione (HPCAL4, TREM1, EFNA2, SPATA22 e KRT85) e cinque geni con la più bassa (NPAS3, DEFB129, NEAT1, WDR96 e VRK2). Gli scienziati sono stati attratti dal più alto (HPCAL-4) e dal più basso (NPAS3) dell’elenco dei geni. HPCAL4 è un gene relativamente poco studiato ed è fondamentalmente un canale del calcio di origine neurale, ma si dice che sia sovraespresso nel carcinoma polmonare. Appartiene ai canali simili all’ippocalcina, essendo tutti canali ionici che sono stati segnalati per aumentare la proliferazione cellulare nei tumori cerebrali maligni come il glioblastoma.

La regione cromosomica 1p34.2, dove si trova HPCAL4, è anche associata a molti tipi di cancro tra cui seno, polmone, neuroblastoma e colon-retto. Il gene più down-regolato, NPAS3, ha invece dimostrato attività soppressiva del tumore e, quindi, la sua down-regolazione nelle cellule stressate da nicotina è indicativa del possibile ruolo sconosciuto di NPAS3 nell’aumentata suscettibilità al cancro da stress da nicotina. Tuttavia, appartiene alla grande famiglia dei fattori di trascrizione che regolano i ritmi circadiani, (CLOCK, NPAS2, BMAL1, BMAL2, PER1, PER2, PER3, CRY1 e CRY2). Questi fattori nucleari consentono o sopprimono le batterie geniche responsabili del mantenimento dei ritmi circadiani quotidiani. L’azione del dimero NPAS2-BMAL1 è regolata in maniera dipendente dai livelli di stress ossidativo perché queste proteine ​​vogliono l’eme come cofattore, lo stesso gruppo prostetico trasportatore di ossigeno per l’emoglobina, i citocromi e altre proteine respiratorie o enzimatiche. Un corretto rapporto di cofattori vitaminici ridotti (NADH e NADPH) facilita il loro lavoro sull’espressione genica.

Al contrario, il monossido di carbonio ne contrasta l’attività legandosi all’atomo di ferro dell’eme. Inutile dire che uno dei principali prodotti gassosi della combustione delle sigarette è il monossido di carbonio. Nessuno aveva mai saputo sollevare la possibilità che il monossido di carbonio potesse contribuire all’effetto cancerogeno della sigaretta, in quanto gli studi sui suoi effetti sono sempre stati dedicati alla salute cardiovascolare. Probabilmente il ruolo del monossido di carbonio nel cancro al polmone o al seno dipende dal tempo ed è solo cooperativo. Sebbene non diretto, il fatto che questa tossina sopprima il lavoro delle proteine ​​orologio la cui rete è stata dimostrata sovvertita nel cancro, conferma che qualsiasi forma di fumo sarebbe nociva per la nostra salute. Sulla nicotina, al contrario, ci sono più prove biologiche sicure. In conclusione, il fumo di tabacco convenzionale raggiunge sicuramente il massimo danno, mentre le opzioni del tabacco riscaldato potrebbero appiattire la probabilità.

Riguardo alle sigarette elettroniche, è un altro discorso.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Huynh D et al. Int J Clin Exp Pathol. 2020 Aug; 13(8):2075-81.

Chen PC, Lee WY et al. J Cell Physiol. 2018; 233(6):4972-980.

Schaal CM, Bora-Singhal N et al. Mol Cancer. 2018; 17(1):149.

Schaal C, Chellappan S. PLoS One. 2016 May; 11(5):e0156451.

Catsburg C, Miller AB et al. Int J Cancer 2015; 136: 2204-2209.

Brown KC, Perry HE et al. J Biol Chem 2013; 288(46):33049-59.

Bavarva JH, Tae H et al. PLoS One 2013 Jun 18; 8(6):e67252.

Guo J, Kim D, Gao J et al. Oncogene. 2013 Jan; 32(2):151-59.

Guo J, Chu M et al. J Biol Chem. 2005 Aug; 280(34):30422-31.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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