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L’universo Depressione e la sua rete di cause: con quello che si può fare e quello che si può evitare

Il disturbo depressivo è un tipo di disturbo affettivo cronico diffuso in tutto il mondo. È caratterizzato da umore depresso spontaneo e persistente, accompagnato da sintomi come perdita di appetito, mancanza di interesse o deficit di attenzione. Secondo un’indagine statistica, a partire dal 2015 ci sono circa 300 milioni di persone nel mondo affette da depressione. La patogenesi del disturbo depressivo è inquietante e complicata. L’ipotesi monoaminergica, della compromissione deli neurotrasmettitori cerebrali maggiori (noradrenalina, dopamina, serotonina) è stata la prima ad essere studiata e convalidata. Con il continuo sviluppo della teoria neurobiochimica, anche l’anomalia fisiologica mediata da più recettori ha fornito una buona spiegazione per la patogenesi del disturbo depressivo. L’ipotesi neuroendocrina è un’altra ipotesi comunemente accettata nello studio dei meccanismi della depressione.

L’alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e dei suoi regolatori ormonali può contribuire ad una fetta dei casi conosciuti. Poi è subentrata l’ipotesi infiammatoria poco più di 20 anni fa e finalmente 10 anni fa è stata aggiunta anche la disbiosi intestinale (alterazione del microbiota o flora batterica intestinale). Entrambe spiegano una buona percentuale dei casi (soprattutto quelli dovuti a stress ambientali ed emotivi) e le prove scientifiche a sostegno sono ormai molto numerose. La terapia attuale del problema è principalmente affidata ai farmaci antidepressivi, come è ben risaputo. Sulla base degli studi su vari meccanismi antidepressivi, sono stati sviluppati diversi tipi di farmaci antidepressivi. Tra questi, sono stati ampiamente utilizzati antidepressivi mirati ai neurotrasmettitori mono-amminici o ai loro recettori, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli inibitori delle monoamino ossidasi e i triciclici.

Tuttavia, gli antidepressivi esistenti non sono validi per il 30-40% dei pazienti con disturbo depressivo e altri pazienti che assumono antidepressivi possono anche affrontare le conseguenze di ritardi nel trattamento, alto tasso di recidiva ed effetti collaterali. Pertanto, è necessario comprendere in modo completo la patogenesi del disturbo depressivo, trovare nuovi e più efficaci antidepressivi e acquisire una medicina più precisa. Ecco perché i ricercatori si sono affidati alla metabolomica, una branca della biologia molecolare che indaga le alterazioni metaboliche centrali e periferiche che compaiono nella depressione.È così apparso evidente che la depressione non è esclusivamente un problema del metabolismo dei neurotrasmettitori maggiori. La metabolomica ha svelato che anche il metabolismo intermedio è semi-sovvertito.

Sono state riportate anomalie del metabolismo degli amminoacidi (es. arginina, triptofano, glutammato ed altri), del glucosio (alterata utilizzazione dei substrati energetici nei mitocondri) ed anche dei grassi. I disturbi del metabolismo del glucosio sono considerati una ragione per la depressione. I topi iniettati con lipopolisaccaride batterico (LPS) mostrano un comportamento simile alla depressione e i metaboliti plasmatici alterati da LPS sono stati coinvolti nel metabolismo energetico, come lipoproteine, glucosio, creatina e isoleucina, mentre glutammato, serina e N-acetil-aspartato sono stati ridotti, poiché così come la glutammina era aumentata nei tessuti cerebrali. È stato riportato che i pazienti con disturbo depressivo maggiore solitamente hanno anche disturbi nella sensibilità all’insulina, mentre i pazienti diabetici sono spesso accompagnati anche da disturbo depressivo.

Inoltre, i disturbi del metabolismo dei pentoso-fosfati, una delle vie dei carboidrati, sono anche strettamente correlati all’insorgenza del disturbo depressivo. Queste alterazioni riportate pare che potrebbero condizionare anche la risposta ai farmaci: ovvero a secondo dell’anomali metabolica andrebbe bene un certo farmaco ma non un altro. Facendo un esempio pratico, le vie metaboliche come il metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata, la biosintesi della lisina, la sintesi degli acidi grassi, il ciclo dell’urea, i recettori dell’adenosina, ed i neurotrasmettitori glicina ed aspartato, ecc., erano spesso interferiti da fluoxetina e imipramina. Questo, a sua volta, fa variare il metabolismo di membrana dell’inositolo, che potrebbe diventare un potenziale biomarker sanguigno per controllare gli effetti terapeutici della fluoxetina. Invece, la lisina e l’acido oleico hanno alcuni effetti positivi sul trattamento del disturbo depressivo con imipramina.

Se poi aggiungiamo il fatto che il microbiota intestinale è un secondo “universo metabolico” partecipe, il quadro diventa mostruosamente intricato. Disturbi della microecologia intestinale aumentano la permeabilità della mucosa intestinale e distruggerebbero la sua funzione di barriera. Gli studi hanno mostrato che la diversità dei microrganismi fecali è significativamente aumentata nei pazienti con depressione maggiore attiva rispetto ai soggetti normali. Rispetto alle loro controparti sane, i taxa batterici più differenziati di pazienti di sesso femminile e maschile con depressione maggiore appartengono rispettivamente ai phyla Actinobacteria e ai Bacteroides. A riprova di ciò, il metodo metabolomico ha identificato cinque biomarkers urinari, nominalmente alanina, malonato, formiato, N-metil-nicotinamide ed m-idrossi-fenilacetato, che potrebbero distinguere i pazienti depressi dai controlli sani.

Sebbene questi metaboliti siano prodotti unicamente dal metabolismo batterico nel tratto intestinale, ciò indica che il disturbo depressivo maggiore può essere associato a variazioni della microflora intestinale. Ecco che si spiega come, ancora prima dello sviluppo della tecnologia attuale, la Medicina tradizionale orientale abbia sempre sostenuto il suo dogma “la salute dell’uomo passa dall’intestino”. Questo può essere mantenuto solamente con comportamenti disciplinati a carico dell’alimentazione e della nostra emotività quotidiani. Il cibo sulla tavola, infatti, influenza la stabilità la giusta composizione del microbiota e la sua interazione metabolica col sistema immunitario. Le emozioni negative, alterando il sistema nervoso periferico, disorganizzano il terreno intestinale agendo sulla peristalsi e l’immunità locale. È chiaro che non tutti svilupperanno una depressione a causa di alterazioni organiche di alimentazione e comportamento.

È necessario che ci siano altri stimoli esterni, es. una predisposizione biologica ed almeno un trauma emotivo importante. La quasi totalità dei depressi riferisce, infatti, dispiaceri o delusioni o delle sorprese personali non gradite che sono sfociate nella comparsa di depressione da 6 mesi fino a 2 anni dopo. Tuttavia, mentre è inevitabile sottrarsi alle sorprese della vita per ovvi motivi, è possibile evitare l’aggiungersi di fattori concorrenti legati al nostro stile di vita o alle scelte personali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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