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Stress cellulare e tumori: fra mitocondri e reticoli, sono le proteine a dettare il fato

La sintesi delle proteine ​​cellulari avviene sulla superficie del reticolo endoplasmatico: i ribosomi si depositano su di esso e producono proteine ​​semi-mature. In risposta a diversi fattori, come la mancanza di nutrienti o di ossigeno, il reticolo endoplasmatico si stressa, un processo che può compromettere la sopravvivenza delle cellule. Per far fronte a questo, viene avviato un processo chiamato UPR (Unfolded Protein Response), per ripristinare la produzione di proteine ​​e la normalità cellulare. Tra le altre strategie, l’UPR avvia l’autofagia, un processo biologico che consente alle cellule di degradare e riciclare i componenti difettosi. Tuttavia, se lo stress è estremo o prolungato, l’UPR non è sufficiente per ripristinare la produzione di proteine ​​e porta a un’autofagia citotossica che attiva u suicidio cellulare. L’UPR si verifica in tutte le cellule del corpo, ma ha una rilevanza speciale nelle cellule tumorali, che presentano alti livelli di stress del reticolo endoplasmatico. L’UPR e l’autofagia consentono alle cellule tumorali di adattarsi meglio all’ambiente e di evitare il sistema immunitario. Di conseguenza, le cellule tumorali sono molto sensibili al raggiungimento di un livello di autofagia tossica per la cellula.

Quindi, la modulazione dell’autofagia è una nuova strategia terapeutica per curare il cancro: i farmaci che inducono alti livelli di autofagia possono causare il collasso delle cellule tumorali, nonché l’attivazione del programma di morte cellulare apoptotica. Un team di ricerca della Vall d’Hebron Research (VHIR) e dell’Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) ha identificato il meccanismo mediante il quale gli inibitori della proteina chinasi ERK5 compromettono la proliferazione delle cellule tumorali e ne inducono la morte. I risultati, ottenuti utilizzando linee cellulari tumorali umane, dimostrano che l’inibizione di ERK5 attiva l’autofagia citotossica, un processo che innesca la morte delle cellule tumorali, senza influenzare le cellule sane. Una combinazione di inibitori di ERK5 e chemioterapia potrebbe quindi migliorare il trattamento del cancro. La proteina ERK5 controlla la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali, essendo un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento del cancro. Gli inibitori di ERK5 hanno mostrato efficacia in diversi modelli cellulari e tumorali, sia da soli che in combinazione con la chemioterapia.

Tuttavia, il meccanismo con cui questi inibitori inducono la morte delle cellule tumorali era sconosciuto. Il team congiunto guidato da José Miguel Lizcano, affiliato a entrambe le istituzioni, ha scoperto il meccanismo con cui gli inibitori di ERK5 causano la morte delle cellule tumorali. Utilizzando colture di cellule tumorali umane del cancro del pancreas, dell’endometrio e del collo dell’utero, i ricercatori hanno scoperto che ERK5 regola l’autofagia del tumore. Pertanto, gli inibitori di ERK5 attivano lo stress del reticolo endoplasmatico e l’UPR (che è già elevato nelle cellule tumorali) a livelli che superano il loro effetto protettivo, attivando una forma tossica di autofagia che alla fine provoca la morte apoptotica delle cellule tumorali, un processo chiamato autofagia citotossica. Recentemente, è stato segnalato che la via MEK5/ERK5 è un regolatore positivo della mitofagia o autofagìa dei mitocondri. L’inibizione genetica o farmacologica della via MEK5/ERK5 aumenta il contenuto mitocondriale alterando la degradazione dei mitocondri. Ciò potrebbe comportare un aumento dei mitocondri difettosi e la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che potrebbero scatenare gli stress ER e UPR.

Mentre l’UPR e l’autofagia mostrano tipicamente funzioni citoprotettive, in realtà mostrano un duplice ruolo nelle decisioni sul destino delle cellule. In particolare, l’equilibrio tra le facce pro-sopravvivenza e pro-morte dello stress ER e l’UPR è determinato dalla loro durata e intensità. Quando l’UPR persistente non riesce ad alleviare lo stress ER, livelli sostenuti del fattore di trascrizione CHOP possono invocare il braccio pro-apoptotico dell’UPR, con conseguente apoptosi mediata da ER. Allo stesso modo, un flusso autofagico prolungato ed esacerbato suscita vari meccanismi per attivare percorsi di morte cellulare nel caso in cui il danno cellulare rimanga, portando alla cosiddetta morte cellulare autofagica. Di conseguenza, la manipolazione farmacologica dell’UPR e dell’autofagia è recentemente emersa come potenziale strumento per migliorare le terapie antitumorali. Ad esempio, il Δ9-tetraidrocannabinolo (THC) della cannabis ha attività antitumorale nel cancro cerebrale (glioblastoma), innescando l’apoptosi autofagica con un meccanismo simultaneo di stress ER e UPR. La dualità unica dell’inibizione di ERK5 nell’indebolire la proliferazione delle cellule tumorali e nell’indurre l’autofagia citotossica, indica che gli inibitori di ERK5 hanno un potenziale antitumorale che potrebbe avere future implicazioni cliniche.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Gàmez-Garcia A et al. Front Cell Dev Biol. 2021 Nov 4; 9:742049.

Ortega-Muelas M et al. J Cell Mol Med. 2021 Nov; 25(22):10591.

Chen X and Cubillos-Ruiz JR. Nature Rev Cancer 2021; 21:71–88.

Muñoz-Guardiola P et al. Autophagy 2021 Jun; 17(6):1349-1366.

Zada S et al. Biochem Biophys Acta Rev Cancer 20210; 1876:188565.

Pereira DM, Rodrigues CMP. Trends Mol Med 2020; 26:394–407.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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