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La variante Omicron in dettaglio: come è diversa in trasmissione, infettività e sensibilità ad anticorpi e vaccini

Dalla dichiarazione della variante Omicron come variante di preoccupazione (VOC), sono stati numerosi gli sforzi della comunità scientifica di determinare se questa nuova variante genetica potesse costituire un motivo di preoccupazione a livello comunitario e per la sanità pubblica. In uno studio individuale gli scienziati hanno eseguito un’analisi in silico ed epidemiologica della variante SARS-CoV2 Omicron. A tal fine, hanno determinato l’impatto funzionale delle mutazioni varianti di Omicron sulle collisioni ospite-virus e il vantaggio epidemiologico di Omicron rispetto a specifiche varianti SARS-CoV2. L’analisi in silico ha utilizzato 3.604 sequenze genomiche della variante di Omicron da 54 paesi raccolti dalla Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID) fino al 10 dicembre 2021. I dati sono stati utilizzati per determinare l’impatto funzionale delle mutazioni di Omicron sulla virulenza, fuga immunitaria e trasmissione virale. Successivamente, è stata condotta un’analisi comparativa tra la proporzione relativa di sequenze genomiche delle varianti di SARS-CoV2 incluso Omicron e i recenti di COVID-19 e i casi dati sulla mortalità dal 1 ottobre al 10 dicembre 2021.

Questa indagine epidemiologica è stata eseguita per capire se la variante Omicron ha qualche vantaggio epidemiologico in termini di virulenza o trasmissibilità rispetto alle varianti SARS-CoV2 esistenti. I risultati hanno indicato che, rispetto ad altre varianti di SARS-CoV2, Omicron presenta più variazioni genomiche, specialmente nella regione della proteina S e nel motivo del legame al recettore (RBM). La variante Omicron aveva la sequenza completa più vicina e l’omologia RBM con la variante Alpha. L’omologia della sequenza della proteina S dell’Omicron al ceppo di riferimento hCoV-19/Wuhan variava dal 96,23 al 97,8% nelle sequenze analizzate. Sono state condensate da 28 a 48 mutazioni nella regione della proteina S della variante Omicron e sono state notate anche da 20 a 26 frequenti mutazioni non S. Nell’analisi mutazionale, l’espressione della proteina RBD e l’affinità di legame ACE2 erano diminuite a causa di un gran numero di mutazioni nella variante Omicron. C’è stato un aumento dal 74% al 100% circa dei nuovi casi di COVID-19 segnalati da quando è stato identificato il primo caso Omicron. Tuttavia, non vi è stato alcun aumento associato dell’incidenza di nuovi decessi correlati al COVID-19.

 I risultati hanno concluso che la variante SARS-CoV2 Omicron ha aumentato l’evasione immunitaria rispetto alle altre VOCs. Non c’era una chiara indicazione dall’analisi mutazionale predittiva che Omicron avesse una maggiore virulenza rispetto alle altre varianti SARS-CoV-2, inclusa la variante Delta. Pertanto, l’aumento dei casi di Omicron in SA può essere dovuto alle maggiori capacità di fuga immunitaria di Omicron. Nel Regno Unito, Omicron sembra essere in concorrenza con la variante Delta precedentemente dominante. Ciò potrebbe essere dovuto a un vantaggio sia nelle popolazioni vaccinate, che in quelle precedentemente esposte e/o a una maggiore replicazione. Tuttavia, le informazioni disponibili sulle caratteristiche di replicazione di questa variante sono scarse. La proteina spike SARS-CoV2 Delta ha una cinetica di fusione cellula-cellula più efficiente rispetto al ceppo Wuhan di tipo selvatico. Inoltre, la patogenicità di questo ceppo è stata collegata ad alterazioni nel sito polibasico. Si prevede che la variante Omicron sia estremamente infettiva e adatta a causa di tre mutazioni nella regione del sito di scissione della furina, tra cui P681H, H655Y e N679K.

La proteina spike variante di Omicron contiene da tre a cinque volte il numero di mutazioni riscontrate nei precedenti ceppi di SARS-CoV2. Comprendere le implicazioni di queste mutazioni per il legame al recettore ACE2 e la neutralizzazione dell’evasione anticorpale, è fondamentale per aiutare lo sviluppo di terapie efficaci per fermare la diffusione dell’Omicron e di altre future varianti. Rispetto al ceppo wild-type SARS-CoV2 iniziale, la variante Omicron include 37 mutazioni nella proteina spike, 15 delle quali si trovano nella regione RBD, che è l’obiettivo principale degli anticorpi neutralizzanti. Capire come questa zona si evolve fa comprendere anche quale possibilità abbia la variante Omicron sia di essere riconosciuta dagli anticorpi neutralizzanti che essere soggetta a neutralizzazione anche da parte dell’immunità vaccinale. Da dati molecolari preliminari, sembra che la proteina spike della variante Omicron sia relativamente mal tagliata e compromessa nella mediazione della fusione cellula-cellula e della formazione di sincizi, contrariamente alle previsioni iniziali sul profilo mutazionale della regione polibasica.

Questa riduzione della scissione è anche collegata a un ingresso più scarso negli organoidi polmonari usati in laboratorio come modello, o nelle linee cellulari che esprimono i livelli di recettori ACE2. Inoltre, gli autori mostrano che, come previsto dal profilo mutazionale, la variante Omicron ha una sensibilità significativamente inferiore agli anticorpi neutralizzanti e che i sieri vaccinali di individui che hanno ricevuto il vaccino AstraZeneca hanno titoli inferiori rispetto a coloro che hanno ricevuto uno dei vaccini ad mRNA, come es. il Pfizer. Tuttavia, titoli robusti contro Omicron possono essere ottenuti subito dopo la terza dose di un vaccino mRNA, supportando così strategie di “potenziamento” della terza dose. Rispetto alla variante Delta, gli scienziati hanno osservato una perdita di neutralizzazione di dieci volte contro la variante Omicron dopo la seconda dose. In effetti, la maggior parte delle persone che hanno ricevuto due dosi di AstraZeneca non ha avuto alcuna neutralizzazione Omicron rilevabile. Gli autori hanno anche notato un calo nel tempo da quando i vaccinati avevano ricevuto la loro seconda dose.

Sono state trovate mutazioni P681 in diversi lignaggi SARS-CoV-2, in particolare nelle varianti Alpha e Delta. Gli autori hanno precedentemente dimostrato che questi picchi mutanti P681 avevano un potenziale fusogeno significativamente più alto rispetto alla spike wild-type. In particolare, la variante Omicron ha la mutazione P681H, così come le mutazioni 679 e 655. Gli autori hanno scoperto che la variante Omicron ha un’efficienza di ingresso variabile rispetto a Delta e wild-type. La variante Omicron ha inibito l’infezione da SARS-CoV2 negli organoidi e nelle cellule polmonari Calu-3 rispetto a Delta e D614G di tipo selvatico. Le cellule Calu-3, sorprendentemente, non esprimono la proteasi catepsina L, il che implica che l’ingresso dipende interamente dalla membrana. I risultati dell’attuale studio indicano che la variante Omicron ha acquisito proprietà di evasione immunitaria compromettendo la formazione di sincizi e l’ingresso cellulare nelle cellule polmonari, il che potrebbe avere implicazioni patogene. In modo critico, il vaccino AstraZeneca è utilizzato in contesti a basso reddito in cui le terze dosi con mRNA sono scarse; pertanto, Omicron può contribuire a malattie gravi in ​​tali contesti.

In un’altra ricerca pubblicata sul server di prestampa bioRxiv, i ricercatori di più istituzioni canadesi hanno studiato il possibile impatto delle mutazioni di Omicron sull’affinità di legame di ACE2 della sua proteina spike. Sebbene la proteina spike di Omicron abbia una maggiore affinità per ACE2 rispetto al ceppo ancestrale Wuhan, l’affinità ACE2 per le varianti Delta e Omicron è identica. È noto che la mutazione K417N nella versione Omicron riduce drasticamente il legame ACE2. I residui Q493 e Q498 sulla proteina spike creano legami idrogeno con i residui 35 e 42 di ACE2, rispettivamente, nel complesso variante Delta-ACE2. Tre mutazioni si trovano in questa regione nella variante Omicron tra cui Q493R, G396S e Q498R. La variante Omicron, rispetto alle varianti Alpha, Beta, Gamma, Kappa, Epsilon e Delta, ha mostrato una notevole evasione da ogni anticorpo nel pannello utilizzato in questo studio, con fuga totale da cinque dei sei anticorpi testati. Rispetto alle variazioni precedentemente rivelate di SARS-CoV-2, il numero estremamente elevato di mutazioni nella proteina spike variante di Omicron sembra conferire una fuga anticorpale senza precedenti.

La capacità dei sieri dei pazienti convalescenti di neutralizzare la variante Omicron è risultata 6,3 volte inferiore rispetto al wild-type. Allo stesso modo, i sieri della coorte vaccinata avevano una capacità di neutralizzazione inferiore, con una gamma più ampia di risultati guidati da quelle persone che avevano una perdita molto elevata di capacità di neutralizzazione di Omicron. Dato il dominio globale di Delta, un cambiamento comparabile nel potenziale di neutralizzazione tra le varianti Delta e Omicron è un confronto più significativo. I sieri di pazienti convalescenti hanno mostrato una maggiore perdita di potenza neutralizzante rispetto alla variante Delta, mentre il gruppo vaccinato ha una minore riduzione di potenza. E’ conclusione di altre due ricerche preliminari, infine, che la variante Omicron sia meno sensibile a gli anticorpi neutralizzanti e che la protezione diminuisce rapidamente nel tempo dopo la vaccinazione primaria con vaccini Pfizer o Moderna. Tuttavia, le dosi di richiamo possono aumentare significativamente la protezione.

È importante sottolineare che i ricercatori hanno osservato che l’efficacia vaccinale contro l’infezione da variante Delta è più alta rispetto a quella contro l’infezione da Omicron. Gli scienziati hanno determinato che le mutazioni nella variante Omicron potrebbero influenzare fino al 21% della risposta immunitaria cellulare di classe I ristretta e il 33% della risposta immunitaria cellulare di classe II ristretta suscitata dai vaccini anti-COVID. Ciò significa che oltre i due terzi della risposta immunitaria cellulare saranno preservati, il che probabilmente indica una riduzione simile dell’immunità cellulare specifica per i picchi. Fortunatamente, sembra che la risposta delle cellule T sia meno influenzata, sebbene non ci siano conclusioni su quanto sia efficace la risposta delle cellule T contro la malattia. Sembra probabile che la risposta dei linfociti T non possa prevenire l’infezione ma possa combattere la malattia una volta stabilita. Queste informazioni potrebbero essere fondamentali per i produttori di vaccini e gli operatori sanitari e aiutare a informare la futura politica di salute pubblica.

Tuttavia altre due o tre ricerche indipendenti indicherebbero che il ciclo di vaccinazione di richiamo serve ancora contro il diffondersi della Omicron. C’è chi non può essere d’accordo con la veduta di fare un richiamo ogni 3-6 mesi contro il coronavirus, specie fra i più restii al concetto di vaccinazione in generale. E pesa anche la dichiarazione degli esperti dell’OMS rilasciata qualche settimana fa, secondo cui “la pandemia non si combatte a colpi di richiami”. Sembra un clima di confusione in cui vengono rilasciate informazioni volutamente contrastanti, ma non è così. Sarebbe possibile evitare cicli vaccinali troppo ravvicinati se ci fosse più buonsenso fra la popolazione, usando le precauzioni che vengono costantemente raccomandate, principalmente l’uso della mascherina dove imposto e l’evitare contatti in modo indiscriminato. In tal senso, quello dichiarato dall’OMS sembra più coerente ma dipende strettamente dalle scelte individuali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Mohapatra RK et al. J Med Virol. 2021 Dec 29. 

Rahmani S, Rezaei N. J Med Virol. 2021 Dec 29. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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