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Rischio di trombosi venosa: dai tumori fino al COVID, forse c’è un marker universale

Il tromboembolismo venoso (TEV) è una complicanza nota nei pazienti oncologici. I pazienti affetti da cancro hanno un rischio circa 6 volte più elevato di tromboembolia, a seconda del tipo, dello stadio e della modalità di trattamento del tumore. Dati recenti indicano anche che un evento trombotico apparentemente immotivato che causi trombosi venosa alle gambe, ictus cerebrale o un infarto, nasconda proprio la presenza di un tumore allo stadio non ancora manifesto. Il fenomeno della tromboembolia ha ripreso interesse anche fra la popolazione, a causa degli effetti collaterali evocati dopo la vaccinazione contro il COVID-19. I farmaci che fluidificano il sangue possono essere somministrati per via profilattica, ma questi non sono del tutto privi di rischi, poiché influenzano la normale fisiologia della coagulazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamenti. Per questo, i ricercatori ritengono che, per evitare di esporre i pazienti a ulteriori complicazioni inutili, sarebbe preferibile essere in grado di predire il loro rischio individuale in modo più accurato.

Qualche anno fa il Dipartimento di Medicina MedUni di Vienna ha studiato il comportamento dei globuli bianchi chiamati granulociti neutrofili, e la loro influenza su aumento del rischio di trombosi nei pazienti oncologici. I granulociti neutrofili fanno parte della risposta immunitaria e la loro funzione è quella di identificare e distruggere i microrganismi. Una delle loro caratteristiche è che rilasciano il loro DNA, che si diffonde come una rete per intrappolare e combattere i microrganismi. Le trappole neutrofile extracellulari (NET) sono reti di fibre di cromatina (DNA e istoni) rivestite con proteine granulari antimicrobiche tra cui potenti enzimi. Rilasciati dai neutrofili nello spazio extracellulare all’attivazione, le NET sono state scoperte intrappolare e uccidere i batteri come parte del sistema immunitario innato oltre un decennio fa e da allora sono state implicate in diverse condizioni patologiche. Ci sono prove che esse contribuiscano anche ad alcuni passaggi della fisiopatologia del COVID nelle sue forme polmonari gravi.

Oltre a un’attività pro-trombotica nella trombosi venosa profonda, nella sindrome coronarica acuta e nell’ictus ischemico, è stato dimostrato che le NET compromettono la fibrinolisi e inducono danni ai tessuti e agli organi nella sepsi, promuovono la risposta autoimmune nella vasculite dei piccoli vasi, contribuiscono al lupus eritematoso sistemico, al danno polmonare acuto e compromettono la guarigione delle ferite nel diabete. Un componente delle NETs rilasciato nel sangue ha attirato l’attenzione dei ricercatori. L’istone 3 citrullinato (H3Cit) è stato misurato per consentire un’analisi più accurata della relazione tra le trappole del DNA e lo sviluppo della trombosi. Ed infatti i ricercatori di MedUni Vienna hanno confermato la loro ipotesi iniziale, ossia che la proteina H3Cit è associata ad un rischio elevato di trombosi. Nel loro studio osservazionale su 946 pazienti con tumore o progressione di nuova diagnosi dopo la remissione, i livelli di DNA e H3Cit liberi sono stati determinati all’inclusione nello studio e i pazienti sono stati seguiti per 2 anni.

Ottantanove pazienti hanno sviluppato un fenomeno tromboembolico e i pazienti con livelli elevati di H3Cit hanno presentato un’incidenza cumulativa maggiore (rischio a 2 anni del 14,5%) rispetto ai pazienti con livelli inferiori a questo limite (rischio a 2 anni dell’8,5%). Questa associazione è rimasta dopo aggiustamento dei livelli di D-dimero e di P-selectina solubile. L’associazione di elevati livelli di nucleosoma e DNA libero con rischio di TEV era dipendente dal tempo, con un picco nei primi 3-6 mesi. Tramite un apposito sistema di analisi ingegnerizzato per questo scopo, il team ha stabilito un dosaggio che consente la quantificazione rapida e affidabile di questo marker specifico nel plasma umano. Hanno mostrato, per la prima volta, un’elevazione di H3Cit nel plasma in un modello umano di infiammazione indotta da sepsi. La validazione del test ha rivelato un’elevata specificità per H3Cit, oltre a un’elevata stabilità dello standard personalizzato, rendendo una buona precisione e riproducibilità.

Hanno anche trovato un chiaro effetto dipendente dalla dose della matrice sulla rilevazione di istoni citrullinati liberi aggiunti al plasma. A differenza degli istoni nativi, che hanno carica elettrica positiva (infatti si legano al DNA, con carica negativa) e si legano a molecole del plasma come eparina, fosfolipidi e fibrinogeno, H3Cit ha avuto rimosse la maggior parte delle sue cariche positive, il che impedisce di falsare i risultati del test (la comparsa dei cosiddetti “falsi positivi”). Dal loro lavoro originale nel 2018, il team, ha confermato la capacità del H3Cit nel loro test diagnostico di predire la mortalità dei pazienti con tumore; e la funzione neurologica nei pazienti che avevano avuto arresto cardiaco per un evento tromboembolico. Più recentemente, i ricercatori hanno indagato i granulociti neutrofili come agenti causali di tromboembolia sia nelle persone sane che con sindrome autoimmune anti-fosfolipidi. Hanno anche scoperto che i livelli di H3Cit si possono correlare direttamente alla progressione dell’aneurisma dell’aorta, una condizione vascolare pericolosissima e molto spesso mortale.

Il team non si è occupato della possibilità di dosare H3Cit nel contesto dell’infezione da SARS-CoV2 grave, ma dato che la letteratura scientifica ha già dimostrato il ruolo delle NETs nelle polmoniti gravi da COVID, è probabile che il test diagnostico possa essere messo a disposizione per più di una condizione clinica.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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