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Al di là della mononucleosi: il ruolo del virus EBV nei tumori umani

Introduzione

Nel 1958 Denis Burkitt, un chirurgo britannico, descrisse un nuovo tumore comune ai bambini dell’Africa equatoriale che fu successivamente chiamato linfoma di Burkitt (BUL). Originariamente si ipotizzava che il BL fosse legato ad un agente infettivo “trasportato da artropodi”, in quanto la sua distribuzione geografica dipendeva da fattori climatici. Nel 1964, Epstein et al. ha utilizzato con successo la microscopia elettronica per identificare particelle simili all’herpesvirus in una linea cellulare stabilita da una biopsia BL, che è stata successivamente classificata come virus di Epstein-Barr (EBV; noto anche come herpesvirus umano-4, HHV-4). Il nesso causale tra EBV e BUL è stato corroborato da prove che dimostrano che i sieri dei pazienti BL avevano anticorpi elevati contro gli antigeni EBV. Questo gruppo ha anche stabilito un legame tra l’infezione primaria da EBV e la mononucleosi infettiva e, successivamente, l’associazione dell’EBV con il carcinoma nasofaringeo (NPC). Il potenziale oncogeno di EBV è stato ulteriormente realizzato attraverso l’associazione con numerose neoplasie umane. Oltre a BUL e NPC endemici, l’EBV è stato successivamente riscontrato in una percentuale di casi di linfoma di Hodgkin (HL), in alcuni linfomi a cellule T e in una percentuale di casi di carcinoma gastrico.

EBV e tumore nasofaringeo

L’NPC è un tumore dell’epitelio superficiale, che spesso si presenta come una massa del collo o con sintomi di ostruzione nasale e perdita dell’udito. Simile a BL, NPC ha una distribuzione geografica distintiva. L’NPC è più comune nella Cina meridionale, dove rappresenta circa il 20% di tutti i tumori degli adulti in questa regione, con 25-30 casi ogni 100.000 abitanti a Canton e Hong Kong. L’NPC è molto raro in Europa e Nord America, dove il tasso di incidenza è <1 per 100.000 abitanti. La forma cheratinizzante ben differenziata (OMS1) rappresenta il 20% di tutti i casi, mentre il restante 80% dei casi non cheratinizzanti è suddiviso tra forma differenziata e indifferenziata. Sono i tipi WHO2 e WHO3 che sono distinti da tutti gli altri carcinomi a cellule squamose, a causa della loro associazione universale con l’EBV.

EBV esiste in uno stato latente in questo carcinoma indifferenziato, esclusivamente nelle cellule tumorali e assente dall’infiltrato linfoide circostante. L’associazione di EBV con NPC è stata suggerita quando gli studi sierologici hanno identificato un legame tra EBV e lo sviluppo di NPC. L’analisi dei terminali EBV nei tumori NPC ha rivelato la presenza di genomi clonali di EBV, suggerendo che questi carcinomi derivano dall’espansione clonale di una singola cellula progenitrice infettata dal virus. Simile alla maggior parte dei tumori maligni associati all’EBV, il ruolo esatto dell’EBV nella patogenesi dell’NPC rimane poco definito. Lo sviluppo e la progressione di NPC comporta l’accumulo di una serie di cambiamenti genetici. Sia i cambiamenti genetici (es. amplificazione, delezione e mutazione genica) che i cambiamenti epigenetici (metilazione) possono influenzare lo sviluppo di NPC alterando le funzioni dei geni che sono critici per la proliferazione e differenziazione cellulare, portando quindi alla trasformazione.

L’identificazione di alterazioni genetiche nelle lesioni precancerose e nei tumori NPC ha portato alla proposta di un modello multi-step per la patogenesi delle NPC. Le analisi a livello di genoma delle alterazioni genetiche in NPC hanno rivelato perdite genetiche consistenti ad alte frequenze su più bracci cromosomici, inclusi 3p, 9p, 9q, 11q, 14q e 16q. Sono stati inoltre identificati guadagni cromosomici ricorrenti sui cromosomi 1q, 3q, 8q, 12p e 12q. L’identificazione di alterazioni genetiche nelle lesioni precancerose e nei tumori NPC ha portato alla proposta di un modello multi-step per la patogenesi delle NPC. Le analisi a livello di genoma delle alterazioni genetiche in NPC hanno rivelato perdite genetiche consistenti ad alte frequenze su più bracci cromosomici, inclusi 3p, 9p, 9q, 11q, 14q e 16q. Sono stati inoltre identificati riarrangiamenti cromosomici ricorrenti sui loci cromosomiali 1q, 3q, 8q, 12p e 12q.

In accordo con la maggiore prevalenza di questo tumore nella popolazione cinese, risultati più recenti hanno mostrato che la popolazione della Cina meridionale a Hong Kong (una popolazione ad alto rischio di sviluppo di NPC) ha una maggiore frequenza di perdite di 3p/9p nel normale epitelio nasofaringeo rispetto alle popolazioni cinesi a basso rischio. Ciò porta alla conclusione che le elevate frequenze nella perdita di 3p e 9q possono predisporre le cellule nasofaringee a facilitare l’infezione latente da EBV e questo è un evento cruciale nel modello di progressione a più fasi menzionato in precedenza. Gli scienziati ritengono quindi che, a differenza dei tumori a cellule B associati all’EBV, in cui il virus è considerato un fattore scatenante del processo oncogeno, l’infezione EBV nel contesto dell’NPC si comporta semplicemente come un agente promotore del tumore.

EBV e cancro gastrico

L’OMS riferisce che quasi la metà della popolazione mondiale è infetta da Helicobacter pylori, un batterio che determina un’infezione a lungo termine della mucosa gastrica. Dopo la sua scoperta nel 1982 da parte di Warren e Marshall (insignito del premio Nobel per la medicina nel 2005), l’H. pylori è stato associato a gastrite, ulcera peptica, linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa e cancro gastrico. Quasi il 63% del cancro gastrico non cardiaco nel mondo è il risultato di un’infezione da H. pylori. Nonostante la forte associazione di H. pylori con il cancro gastrico, la maggior parte degli individui infetti non sviluppa il cancro gastrico. Ciò ha spinto la ricerca di cofattori batterici, dell’ospite e ambientali che spiegano perché alcune infezioni progrediscono fino al cancro gastrico. La RT-PCR e le tecniche di ibridazione in situ sono state utilizzate per confermare la presenza di EBV in quasi il 90% dei casi di carcinoma simil-linfoepitelioma gastrico, che variavano nella morfologia dai tumori scarsamente e moderatamente differenziati ai tumori ben differenziati.

L’EBV è associato a circa il 10% dei più tipici adenocarcinomi gastrici (GC), che rappresentano fino a 90.000 nuovi casi in tutto il mondo all’anno. Si osserva che l’infezione da EBV si verifica principalmente nella parte centrale superiore dello stomaco piuttosto che nella parte inferiore dello stomaco. Esiste una variazione geografica significativa nell’associazione di EBV con GC, che può essere attribuita a differenze etniche e genetiche. Il carcinoma gastrico è uno dei tumori più comuni in Giappone, con circa il 7% di carcinomi gastrici EBV-positivi. Studi epidemiologici hanno suggerito che questa tipologia di cancro allo stomaco è correlato all’ordine di nascita, all’elevata assunzione di sale e all’esposizione alla polvere metallica, sebbene questi fattori possano variare geograficamente. Come nell’NPC, anche nella patogenesi del carcinoma gastrico resta da determinare il ruolo preciso dell’EBV, sebbene l’assenza di infezione da EBV nelle lesioni gastriche precancerose supporti l’affermazione che l’infezione da virus sia un evento relativamente tardivo nella cancerogenesi.

EBV ed altri tipi di tumori

È stato segnalato che un certo numero di altri carcinomi più comuni, come il cancro al seno e il cancro al fegato, sono stati infettati da EBV. L’associazione di EBV con cancro del fegato, originariamente descritta in casi giapponesi, non è stata confermata in casi provenienti da Europa e Stati Uniti, aumentando la possibilità di variazione geografica. Le difficoltà nel confermare queste associazioni hanno sollevato preoccupazioni sull’uso della sola analisi PCR per definire l’associazione EBV e sulla specificità degli anticorpi monoclonali. La designazione definitiva di un tumore come “associato all’EBV” dovrebbe richiedere la dimostrazione inequivocabile del genoma dell’EBV o dei prodotti genici del virus all’interno della maggior parte della popolazione di cellule tumorali. Questo non è il caso del cancro al seno, dove risulta chiaro che una proporzione piccola ed estremamente variabile di cellule tumorali è suscettibile all’infezione da EBV in vivo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD,  specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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