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Il morbo di Still dell’adulto

Generalità

La malattia di Still dell’adulto (AOSD) è una rara malattia infiammatoria sistemica di eziologia sconosciuta che colpisce solitamente i giovani adulti. L’AOSD è stata descritta per la prima volta come un’entità clinica distinta nei primi anni ’70 da Eric Bywaters. È tipicamente caratterizzato da una triade di febbre acuta, artrite ed eruzioni cutanee color salmone e ricorda da vicino la malattia di Still ad esordio infantile, comunemente nota come artrite idiopatica giovanile sistemica, descritta per la prima volta da George Still nel 1897. L’AOSD mostra una distribuzione bimodale per età con due picchi di insorgenza: il primo che colpisce le persone nella fascia di età di 16-25 anni e il secondo che colpisce le persone nella fascia di età di 36-46 anni. La maggior parte dei pazienti (80%) ha avuto l’esordio della malattia tra i 16 ei 35 anni di età. Sebbene l’esordio dopo i 60 anni sia raro, alcune serie di casi hanno identificato l’esordio adulto anche in pazienti di età superiore ai 60 anni, che costituivano circa il 10% dei casi. Il rapporto tra i sessi era quasi bilanciato in alcuni studi, mentre in alcune delle serie di casi più grandi è stata osservata una predominanza femminile.

Epidemiologia

L’AOSD è una rara malattia multisistemica; è una condizione descritta relativamente di recente e quindi manca di dati epidemiologici solidi. La maggior parte delle informazioni si basa su dati provenienti da studi osservazionali retrospettivi o serie di casi. Si stima che l’incidenza annuale di AOSD sia di circa 2 casi ogni 100.000 individui in tutto il mondo, indipendentemente dall’etnia. La prevalenza stimata è compresa tra 0,73 e 6,77 per 100.000 individui. In due studi recenti, la prevalenza è stata segnalata essere 4 per 100.000 individui in Giappone e 10 per 170.000 individui in Turchia. A causa di una maggiore consapevolezza dell’AOSD negli ultimi 2 decenni, i tassi di incidenza e prevalenza sono stati osservati più elevati negli studi recenti rispetto a quelli riportati prima del 2000.

Patogenesi della condizione

Gli esatti meccanismi patogeni della malattia sono sconosciuti, sono stati fatti progressi sostanziali a sostegno del concetto di spettro della malattia di Still, in cui SJIA e AOSD farebbero parte di un continuum, delimitato dall’età di insorgenza della malattia. Diversi fattori sono stati proposti per essere coinvolti nell’eziologia di questa malattia, tra cui la genetica (associazione con antigene leucocitario umano [HLA] DRB1*1201 e 1501, B35, DR2 e DR5), infezioni (da patogeni virali e batterici) e un sistema immunitario disregolato. È stato anche suggerito che eventi di vita stressanti legati al lavoro, alla famiglia e alla salute siano un potenziale fattore scatenante per l’AOSD. Più recentemente, la comprensione del ruolo delle citochine immunitarie e dell’inflammasoma NRLP3 nel contesto della condizione, ha reso più chiari alcuni meccanismi patogenetici.

Forme della malattia 

Convenzionalmente, nei pazienti con AOSD sono stati osservati tre modelli di malattia principali: monociclico, policiclico e articolare cronico. Il pattern monociclico è caratterizzato da un singolo episodio sistemico che si risolve completamente nel giro di pochi mesi; il pattern policiclico (detto anche intermittente) è associato a uno o più riacutizzazioni della malattia e caratterizzato da remissioni complete che possono durare fino a un paio di anni, e il pattern articolare cronico è solitamente associato a poliartrite di lunga durata. I dati di un ampio studio multicentrico hanno suggerito che una diagnosi ritardata fosse un fattore importante associato allo sviluppo di malattie croniche. Le ricadute o i pattern articolari cronici sono risultati più comuni quando la diagnosi era stata ritardata per più di 6 mesi.

Presentazione clinica

I pazienti con AOSD generalmente presentano la seguente triade di sintomi: febbre alta (>39 °C), rash maculopapulare color salmone e artrite o artralgia.

Febbre: la febbre è il sintomo più evidente, si verifica nel 100% dei pazienti e di solito precede altre manifestazioni. La febbre è tipicamente una febbre quotidiana con picchi elevati (39 °C), che si verifica quotidianamente o occasionalmente raggiunge picchi due volte al giorno, risolvendosi entro poche ore. In un’ampia coorte di pazienti con AOSD, il pattern febbrile era solitamente intermittente nella maggior parte dei casi ed era remittente fino al 20% dei casi.

Manifestazioni scheletriche: il coinvolgimento articolare è un segno comune nei pazienti con AOSD (circa il 40-100%), con l’artralgia e l’artrite che sono le manifestazioni più frequentemente riportate. L’artrite, che di solito è lieve e localizzata all’inizio, può aggravarsi nel corso della malattia, diventando più grave e poliarticolare. Le articolazioni più comunemente coinvolte sono le ginocchia, i polsi, le caviglie, i gomiti e le articolazioni interfalangee prossimali. L’AOSD spesso risparmia le articolazioni interfalangee distali delle mani e delle spalle.

Eruzione cutanea: l’eruzione cutanea caratteristica nella malattia di Still è transitoria, non pruriginosa, color salmone e con lesioni maculari o maculopapulari, che si osservano spesso durante gli episodi febbrili, prevalentemente nel tardo pomeriggio o alla sera. La tipica eruzione cutanea compare principalmente sul tronco e sulle estremità prossimali, occasionalmente sui palmi delle mani e sulla pianta dei piedi, e tende ad accompagnare la febbre, in alcune occasioni viene erroneamente diagnosticata come un’eruzione da farmaco. Un altro riscontro comune in molti pazienti con AOSD è una risposta orticaria esagerata agli stimoli cutanei, definita dermatografismo (riportata nel 40% dei pazienti).

Altri sintomi riportati

Mal di gola/faringite: questa condizione è comunemente segnalata fino al 91% dei pazienti. Di solito coincide con il picco di febbre e si attenua quando la temperatura corporea torna alla normalità.

Ingrossamento dei linfonodi ed epatosplenomegalia: anche queste condizioni sono molto comuni. La linfoadenopatia si sviluppa in circa il 60% dei pazienti, interessando spesso la regione cervicale, e può inizialmente far sospettare un linfoma. L’epatomegalia può presentarsi nel 7% dei pazienti e di solito è accompagnata da splenomegalia fino al 44% dei casi. La sola splenomegalia è stata riscontrata fino all’83% dei pazienti.

Dolori muscolari: in diverse serie di casi, la mialgia era presente nel 95% dei pazienti ed era spesso associata ad un aumento della febbre.

In letteratura sono state riportate anche diverse altre manifestazioni come perdita di peso (11-66%), sierosite (7-29%), pericardite (3-37%) e pleurite (3-53%). Altre manifestazioni relativamente rare riportate in poche serie di casi sono polmonite interstiziale (fino al 15%), dolore addominale (3%), ipertensione arteriosa polmonare (2,9%), miocardite (14%), encefalopatia (8,8%), astenia (35%) e sintomi gastrointestinali (26,8%).

Esami di laboratorio

Un tipico pannello di laboratorio di un paziente con AOSD presenta leucocitosi con neutrofilia, livelli elevati di reagenti di fase acuta come la proteina C-reattiva (PCR) e la velocità di eritrosedimentazione (VES), enzimi epatici elevati e livelli di ferritina notevolmente elevati in assenza del fattore reumatoide (RF) e degli anticorpi antinucleari (ANA). La PCR risulta elevata quasi nel 100% dei pazienti e la VES 40 mm/h nel 69-90% dei pazienti. La neutrofilia è stata riscontrata nell’85% dei casi studiati

I livelli di ferritina sono risultati elevati nella maggior parte dei pazienti con AOSD, con il 66% dei pazienti con livelli di ferritina sierica di 1000 ng/mL e il 40% dei pazienti con livelli di ferritina sierica di 3000 ng/mL. Non è chiaro se la ferritina rifletta solo una reazione di fase acuta o se abbia un ruolo nella patogenesi della malattia. Un livello elevato di ferritina è un reperto non specifico ma comune e potrebbe essere utile per aiutare a fare la diagnosi, in particolare in presenza di altri segni e sintomi tipici. Si osserva comunemente anche ipoalbuminemia (albumina 3,5 mg/dl).

PCR, VES e ferritina sono stati utili biomarker per l’AOSD nella pratica quotidiana, come parte di un quadro clinico più ampio composto da una combinazione caratteristica di segni, sintomi e risultati di laboratorio. Tuttavia, i recenti progressi hanno dimostrato un ruolo importante delle citochine proinfiammatorie, come l’interleuchina (IL)1, IL-6, IL-18 e IL-37, e altri biomarcatori nella diagnosi e nella gestione dell’AOSD. I livelli sierici di calprotectina, glicoproteina-a2 ricca di leucina (LRG) e Cyr61 potrebbero essere biomarkers utili per il monitoraggio dell’attività della malattia e potrebbero svolgere un ruolo nella sua patogenesi.

Diagnosi medica

Strumenti diagnostici utilizzati nella pratica clinica. La diagnosi di AOSD dipende fortemente dal giudizio del medico. Una diagnosi di AOSD viene solitamente effettuata sulla base di un’accurata valutazione clinica, valutazione dell’anamnesi del paziente, identificazione dei reperti caratteristici ed esclusione di altri possibili e più comuni disturbi (cioè una diagnosi di esclusione). Gli individui affetti si presentano con febbre alta punta, rash maculopapulare, artralgia o artrite e faringite e spesso hanno livelli elevati di markers di fase acuta come VES e PCR, ferritina sierica, neutrofili, leucociti e/o piastrine.

La diagnosi clinica viene generalmente raggiunta per esclusione durante l’indagine su un paziente con FUO. Dalle pubblicazioni recuperate sulla FUO e sulla malattia di Still che soddisfacevano i criteri per la nostra revisione, quasi tutti i pazienti con AOSD presentavano febbre nella fase iniziale e circa il 10-20% dei pazienti valutati per FUO aveva una diagnosi di AOSD per dati provenienti da diversi studi di coorte.

Poiché le caratteristiche cliniche non specifiche dell’AOSD possono rappresentare una sfida diagnostica, sono stati sviluppati diversi criteri per l’identificazione dei pazienti con AOSD. I criteri di classificazione Yamaguchi e Fautrel sono i criteri più utilizzati per l’AOSD. La diagnosi di AOSD dipende in gran parte da una combinazione di criteri maggiori e minori, che richiedono l’esclusione di altre condizioni cliniche che possono simulare AOSD, comprese infezioni, tumori maligni e altri disturbi reumatologici come malattie autoimmuni e vasculite sistemica.

Trattamento medico

FANS e corticosteroidi

La maggior parte dei pazienti con AOSD nella letteratura identificata sono stati trattati con glucocorticoidi. Mentre i pazienti che presentano il pattern monociclico ottengono facilmente la remissione con l’uso di farmaci antinfiammatori FANS e corticosteroidi, i pazienti che presentano il pattern sistemico policiclico o l’artrite cronica sono relativamente difficili da trattare e possono richiedere un ulteriore trattamento con immunosoppressori convenzionali e/o farmaci biologici. Gli studi hanno dimostrato che >80% dei pazienti con AOSD non ha raggiunto la remissione con i FANS e circa il 20% ha sofferto di effetti secondari. La terapia sistemica con corticosteroidi (prednisone, desametasone e metilprednisolone) porta alla remissione in circa il 65% dei pazienti, dimostrando una maggiore efficacia nella risoluzione dei sintomi sistemici.

Immunomodulatori (DMARDs)

La maggior parte dei pazienti è stata trattata con almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD), con il metotrexato come il più comunemente usato. Il metotrexato è risultato efficace per il controllo della malattia nell’AOSD articolare sistemico e cronico, in particolare nel 40-70% dei pazienti steroide-dipendenti. L’uso di metotrexato nei pazienti con AOSD con interessamento epatico non è una controindicazione assoluta, ma è giustificato il monitoraggio continuo delle transaminasi. Altri DMARD convenzionali come ciclosporina A, azatioprina, leflunomide e idrossiclorochina hanno dimostrato di essere utili nei pazienti con malattia di Still, ma il metotrexato è ancora la scelta preferita come trattamento di prima linea per evitare l’uso degli steroidi.

Farmaci biologici

Il trattamento con farmaci biologici è raccomandato nei pazienti con AOSD refrattari alla terapia convenzionale con corticosteroidi e DMARD. Attualmente, sia gli inibitori dell’IL-1 canakinumab che anakinra sono approvati in Europa e solo canakinumab è approvato negli Stati Uniti per il trattamento dell’AOSD. Rilonacept, bloccanti del TNF-alfa e tocilizumab sono usati senza prescrizione medica. La maggior parte dei pazienti ha ottenuto una risposta parziale piuttosto che una remissione con i bloccanti del TNF-alfa (es. infliximab). I pazienti con artrite privi di manifestazioni sistemiche, livelli di IL-18 più bassi e ferritina sierica più bassa hanno maggiori probabilità di rispondere ai bloccanti del fattore di necrosi tumorale-alfa. Il passaggio da un bloccante del TNF ad un altro non fornisce alcun effetto aggiuntivo.

Il trattamento con agenti anti-IL1 è significativamente efficace nei pazienti ricoverati con AOSD refrattari al trattamento convenzionale. La terapia biologica di prima linea per l’AOSD con canakinumab ha portato a un’efficacia rapida e marcata, che alla fine ha portato a complete remissioni cliniche. La risposta agli inibitori dell’IL-1 è rapida e sostenuta e consente ai pazienti di ridurre la loro dipendenza dai corticosteroidi. Il fallimento di un inibitore dell’IL-1 non preclude il raggiungimento di una risposta terapeutica con un altro inibitore dell’IL-1. Gli inibitori dell’IL-1 sono generalmente sicuri. Il Tocilizumab dovrebbe essere considerato un’alternativa agli antagonisti dell’IL-1, in particolare quando è presente un coinvolgimento articolare. Abatacept e rituximab sono stati valutati in pazienti con AOSD refrattaria, ma con scarsi benefici.

Gestione della malattia

La gestione dell’AOSD varia ampiamente a seconda delle varie presentazioni cliniche della malattia. Ad oggi non esistono linee guida riconosciute a livello internazionale per la gestione dell’AOSD. Le prime linee guida di pratica clinica per la malattia di Still (come parte di un continuum della malattia di Still che comprende l’artrite reattiva giovanile), sono state sviluppate nel 2017 dal Ministero della Salute giapponese. Hanno raccomandato i glucocorticoidi sistemici per migliorare i sintomi clinici, con la terapia steroidea pulsata endovenosa ad alte dosi per i pazienti con grave coinvolgimento d’organo. Per i pazienti refrattari agli steroidi, il metotrexato è rimasto il farmaco più raccomandato, anche se più Autori stanno considerando di partire con i farmaci biologici come opzione di prima linea.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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