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Morbo di Crohn news: tra fattori di riparo, nuovi biomarkers e possibili bersagli di terapia

Novità dal fronte delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), come il morbo di Crohn e la rettocolite ulcerosa, che colpiscono più di 5 milioni di persone in tutto il mondo. Entrambe le malattie causano dolore significativo, diarrea e sanguinamento, risultato di infiammazioni e lesioni lungo l’intestino crasso. Nonostante la prevalenza di IBD, la diagnosi attualmente richiede test approfonditi e invasivi, tra cui colonscopie, ecografie endoscopiche e altro ancora. I sintomi possono essere gestiti, ma non curati e non c’è guarigione. Questo perché i ricercatori hanno ormai compreso che il quadro biologico di queste patologie è estremamente complesso. Ora, una collaborazione di ricerca internazionale ha scoperto un potenziale nuovo marker diagnostico per la colite ulcerosa in un’analisi trans-etnica di pazienti giapponesi e bianchi. La scoperta potrebbe portare allo sviluppo di esami del sangue diagnostici non invasivi sia per identificare la malattia che per determinare la progressione nei pazienti, secondo i ricercatori.

Conosciuti come anticorpi anti-EPCR, sono prodotti dal sistema immunitario del corpo per combattere una presenza naturale nel corpo, piuttosto che un agente patogeno invasore. La presenza di questi auto-anticorpi aggressivi è un segno distintivo di malattie autoimmuni, come la colite ulcerosa. Il problema è identificare quali autoanticorpi sono associati a quali disturbi. I ricercatori hanno precedentemente identificato gli stessi anticorpi anti-EPCR nei pazienti con arterite di Takayasu, un’autoimmunità che provoca l’infiammazione dei vasi sanguigni e può essere complicata dalla colite ulcerosa. Per esplorare ulteriormente la potenziale connessione tra gli anticorpi e la colite ulcerosa, hanno analizzato i campioni di sangue di 303 pazienti giapponesi e americani, 203 con IBD e 100 senza. Hanno così appurato che gli anticorpi anti-EPCR sono espressi specificamente nei pazienti con IBD rispetto a soggetti sani e altre malattie del colon-retto, con una sensibilità particolarmente elevata per i pazienti con colite ulcerosa.

I ricercatori hanno anche scoperto che oltre il 93% dei pazienti con colite ulcerosa, artrite e malattie della pelle immuno-correlate erano positivi per l’anticorpo. Ciò potrebbe suggerire una forte associazione con complicanze infiammatorie sistemiche, simili a quelle osservate nei pazienti con arterite di Takayasu. Ma c’è di più come novità. Una rara cellula immunitaria intestinale potrebbe aiutare a sopprimere l’infiammazione intestinale producendo una proteina chiamata HB-EGF. Questo fattore di crescita è prodotto in risposta all’infiammazione intestinale da un insieme di cellule immunoregolatrici chiamate ILC3. Queste cellule immunitarie risiedono in molti organi, compreso l’intestino, sebbene sia noto che il loro numero è esaurito nell’intestino infiammato dei pazienti con IBD. I ricercatori hanno dimostrato in esperimenti sui topi che questo fattore di crescita può contrastare efficacemente gli effetti dannosi di una notissima citochina infiammatoria chiave nelle IBD, chiamata TNF-alfa.

In tal modo, le ILC3 proteggono le cellule del rivestimento intestinale quando altrimenti morirebbero e causerebbero una violazione della barriera intestinale, mimando la sindrome dell’intestino permeabile (leaky gut). Studi precedenti hanno suggerito che gli ILC3 aiutano a proteggere l’intestino almeno in parte producendo una citochina chiamata IL-22, che promuove la stabilità di barriera intestinale. Tuttavia, gli esperimenti sui topi nel nuovo studio hanno indicato che l’effetto protettivo delle ILC3 contro il TNF-alfa funziona indipendentemente dall’IL-22. Gli scienziati hanno scoperto che le ILC3 sono i produttori dominanti di HB-EGF nell’intestino, ed hanno identificato la cascata di segnalazione cellulare che si verifica a valle del TNF e fanno sì che ILC3 attivi la produzione di HB-EGF. Hanno anche osservato la stessa cascata nelle ILC3 umane, indicando che questi risultati non sono solo specifici dei topi e possono essere applicati nel contesto clinico umano.

I ricercatori hanno anche confermato dalle analisi del tessuto intestinale di pazienti affetti da IBD, che le cellule ILC3 produttrici di HB-EGF sono ridotte nelle aree di infiammazione intestinale. I risultati rivelano un meccanismo chiave che l’intestino utilizza normalmente per proteggersi dall’infiammazione dannosa e suggeriscono che la perdita di cellule ILC3 è almeno una delle ragioni per cui questo meccanismo fallisce nelle IBD. Gli esperti non sanno ancora se mutazioni genetiche ereditarie a carico di queste cellule possano predisporre alla comparsa di malattie infiammatorie intestinali nell’adulto. Quelle finora isolate per le IBD sono a carico delle cellule immunitarie locali maggiori e della mucosa intestinale. È possibile che le cellule ILC3 risentano semplicemente delle evoluzioni fisiopatologiche della malattia e si riducano di numero o per funzione. Ma occorre saperne di più e questo richiede ulteriori indagini che il team sta già programmando.

Infine c’è lanche la possibilità che un biomarker di malattia possa di per sé diventare un bersaglio di possibile terapia. Nella ricerca di mediatori responsabili della ritardata guarigione della mucosa, il recettore 1 attivato dalla proteasi (PAR-1) è emerso come un obiettivo molto interessante. Infatti, nella malattia di Crohn, la trombina (agonista endogena del PAR-1) viene drasticamente attivata. È noto che l’attivazione di PAR-1 è associata a disfunzioni epiteliali che ostacolano l’omeostasi della mucosa. Diversi studi clinici suggeriscono che la trombina potrebbe essere un bersaglio per il trattamento della malattia di Crohn. In effetti, è stata osservata una maggiore generazione di trombina sistemica nel sangue dei pazienti con IBD, in particolare nei pazienti con livelli elevati di proteina C-reattiva. I marcatori di attivazione della cascata della coagulazione o delle piastrine [inclusi beta-tromboglobulina e D-dimero] sono associati ad un aumento dell’attività della malattia nei pazienti con celiachia.

Inoltre, nonostante la riconosciuta complicanza dell’aumento del sanguinamento intestinale, i trattamenti dei pazienti con eparina [un inibitore indiretto della trombina], hanno dimostrato alcuni benefici clinici in questi pazienti. Questo risultato è stato piuttosto controintuitivo, considerando il ruolo pro-coagulante della trombina e il fatto che i pazienti con malattia di Crohn sperimentano sanguinamento della mucosa. Tuttavia, gli effetti benefici dell’inibizione della trombina nei pazienti con il Crohn sono stati chiaramente riportati, suggerendo che la trombina stessa potrebbe svolgere un ruolo pro-infiammatorio nella malattia, indipendentemente dal suo effetto sulla coagulazione. Ecco che così il PAR-1 è diventato bersaglio farmacologico del nuovissimo farmaco CVT120165, una versione formulata dell’antagonista PAR-1 vorapaxar approvato dalla FDA. La somministrazione locale mirata di un antagonista PAR-1 come CVT120165 alla mucosa dei pazienti con m. di Crohn potrebbe essere proposta ed essere rapidamente testata negli studi clinici.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Yan J, Yu J et al. Front Immunol. 2021 Dec 21; 12:758730.

Chakraborty R et al. J Crohn Colitis 2021 Dec 10; jjab222.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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