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La malattia di Whipple: l’infezione che simula il reumatismo cronico

Generalità

La malattia di Whipple, descritta per la prima volta da George Hoyt Whipple nel 1907, è una malattia infettiva cronica multisistemica. Sebbene costui abbia descritto “microrganismi a forma di bastoncino color argento” nei vacuoli dei macrofagi dei pazienti affetti, non li considerava la causa della malattia. Whipple riteneva che la lipodistrofia intestinale osservata risultasse da un metabolismo dei grassi disturbato. Fu solo quando il primo trattamento con antibiotici nel 1952 sembrò avere successo, che fu postulato che un batterio potesse essere l’agente eziologico di questa malattia. Infatti la malattia è causata da un’infezione da Tropheryma whipplei, un batterio che potrebbe essere più comune di quanto si pensasse inizialmente. La maggior parte dei pazienti presenta sintomi aspecifici e poiché la coltivazione di routine del batterio non è fattibile, è difficile diagnosticare questa infezione. D’altra parte, a causa dei sintomi generici, l’infezione da questo batterio è in realtà abbastanza frequente nella diagnosi differenziale.

Epidemiologia

Sono stati condotti solo pochi studi sulla prevalenza e sul tasso di incidenza della malattia di Whipple. È interessante notare che la classica malattia di Whipple è una tipica malattia caucasica che è molto rara nelle popolazioni native asiatiche e africane, ma il trasporto è comune in questi ultimi due continenti. Un recente studio nell’Italia nord-occidentale fornisce informazioni sulla prevalenza e la stima in 3 su 1.000.000. Sulla base di studi su campioni di biopsia duodenale, il tasso di incidenza annuale della classica malattia di Whipple è di circa 12 nuovi casi all’anno in tutto il mondo. Questa stima è stata effettuata prima dell’introduzione del test PCR come strumento per la diagnosi della malattia di Whipple, quindi l’incidenza reale è probabilmente molto più alta. Al giorno d’oggi, il tasso di incidenza è stato stimato tra 1 e 6 nuovi casi ogni 10.000.000 di persone all’anno in tutto il mondo.

Trasmissione

La Tropheryma è un batterio ritenuto molto comune nell’intestino dell’uomo. Fino al 1999, il batterio è stato trovato solo in campioni di biopsia duodenale inviati per l’analisi microscopica. Il trasporto di T. whipplei è stato suggerito per la prima volta nel 2001 e da allora il DNA di T. whipplei è stato rilevato in campioni di feci, saliva e biopsie di individui asintomatici mediante PCR. All’incontro iniziale con T. whipplei, la maggior parte dei portatori sviluppa una risposta immunitaria protettiva che impedisce l’ulteriore diffusione del batterio attraverso il corpo o elimina completamente il batterio. I portatori asintomatici di T. whipplei rappresentano un grande serbatoio da cui potrebbero essere colonizzati altri esseri umani. Dati recenti suggeriscono che la presenza di T. whipplei nei campioni fecali di individui asintomatici varia tra l’1,5 e il 4% nella popolazione generale europea, ma può arrivare fino al 12-25% in popolazioni specifiche come i lavoratori delle fognature, con infezione da HIV e i senzatetto. Inoltre, è stato riscontrato che i pazienti con cirrosi avevano un’elevata percentuale di trasporto del 12,5%. È interessante notare che quando i campioni di saliva sono positivi, anche i campioni di feci sono generalmente positivi. Ciò suggerisce che la carica batterica nelle feci è maggiore rispetto ai campioni di saliva e che l’intestino è la nicchia preferita di questo batterio.

Fattori predisposti all’infezione

Solo un numero limitato di portatori sviluppa la malattia di Whipple, quindi si presume che i fattori dell’ospite, batterici e ambientali possano tutti contribuire alla patogenesi. È stato ipotizzato che i soggetti che non sviluppano una risposta immunitaria protettiva siano inclini allo sviluppo della classica malattia di Whipple. La maggior parte dei pazienti ha un’età compresa tra 48 e 54 anni quando viene diagnosticata per la prima volta. Il motivo per cui la malattia è più comune negli individui di mezza età potrebbe essere dovuto al fatto che c’è un ritardo sostanziale tra i primi sintomi della malattia e la diagnosi finale.

Ci sono anche prove di una predisposizione genetica all’infezione da T. whipplei. Per T. whipplei sono state riportate cause genetiche per la differenza di suscettibilità, infezioni ricorrenti e alcuni casi familiari. È stato dimostrato che diversi geni immunocorrelati sono correlati alla suscettibilità alla malattia. Come descritto sopra, il fattore responsabile potrebbe essere un modello di ereditarietà legato all’X di geni regolatori coinvolti nell’espressione delle citochine. Gli alleli dei leucociti umani (HLA) sono altri fattori di rischio che contribuiscono e in uno studio 26 pazienti erano positivi per HLA DRB1*13 e/o DQB1*06.

Presentazioni cliniche

Forma classica

Il tipico paziente con la classica malattia di Whipple è un maschio caucasico (dal 73 all’87% dei pazienti con la malattia sono maschi) di età compresa tra 48 e 54 anni che ha avuto un’artralgia intermittente iniziale (dal 73 all’80% dei pazienti) o problemi digestivi cronici con diarrea ( dal 72 all’81%) e/o soffre di perdita di peso (dal 79 al 93% dei pazienti). Tuttavia, prima che i pazienti mostrino questi segni caratteristici, spesso attraversano un lungo periodo (da 6 a 8 anni) in cui presentano solo alcuni sintomi aspecifici. Tra i sintomi più comuni dei pazienti con la forma classica ci sono artralgia, diarrea, steatorrea, perdita di peso, linfoadenopatia, dolore addominale, ipoalbuminemia e anemia. Il primo segno prodromico della classica malattia di Whipple nell’80-90% dei casi è l’artrite sieronegativa e/o l’artralgia, spesso accompagnata da febbre ed elevati reagenti di fase acuta.

Questo è il motivo per cui i pazienti sono spesso mal diagnosticati con reumatismi palindromici. In ogni maschio di mezza età con manifestazioni articolari in cui non vi è alcun effetto del trattamento immunosoppressivo, dovrebbe essere considerata la malattia di Whipple, anche se non ci sono altri sintomi tipici. È importante che i medici ne siano consapevoli, perché fino al 50% dei pazienti con malattia di Whipple classica è stato inizialmente diagnosticato erroneamente e gli sono stati somministrati agenti antireumatici come glucocorticoidi, farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), farmaci biologici o farmaci che possono aumentare la diffusione dell’infezione. In retrospettiva, i medici dovrebbero considerare le infezioni occulte da T. whipplei nei pazienti trattati per infezioni batteriche non correlate, che mostrano una sorprendente diminuzione della loro artralgia precedentemente inspiegabile.

Forma gastrointestinale

Diarrea, dolore addominale e steatorrea sono tra i sintomi più frequenti nella classica malattia di Whipple. Oltre a questi sintomi, sono comuni anche epatosplenomegalia, anoressia, carenze nutrizionali, cachessia, ematochezia e malassorbimento.

Forma reumatica

Artralgia, artrite e/o spondilodiscite si osservano nella maggior parte dei pazienti con malattia di Whipple classica e spesso si presentano con poliartrite inspiegabile. Questo spiega la frequente diagnosi errata della malattia di Whipple come malattia reumatoide infiammatoria. Nella fase iniziale della malattia, la maggior parte (circa il 75%) dei pazienti soffre di artrite per una media di 6-7 anni prima della diagnosi della malattia. La presentazione dell’artrite è di solito secondo il pattern dei reumatismi palindromici, il che significa che gli attacchi si manifestano improvvisamente con segni acuti di infiammazione (ad es. arrossamento, gonfiore, dolore e perdita di funzionalità) comuni in più articolazioni.

Ginocchia, caviglie e polsi sono le articolazioni più frequentemente colpite e, in un minor numero di casi (dall’11 al 27%), gomiti, fianchi e spalle possono esserne colpiti. La malattia di Whipple in alcuni pazienti imita la spondiloartropatia. Il mal di schiena è il sintomo più comune. Le tecniche di imaging possono rivelare infiammazione e distruzione delle articolazioni sacro-iliache. È stata anche segnalata la coesistenza di spondilite anchilosante e malattia di Whipple. È da notare che il Tropheryma whipplei può causare uveite, una comune manifestazione extra-articolare di spondiloartropatia infiammatoria. È stato riportato anche un caso di malattia di Whipple associato ad artrite psoriasica.

Manifestazioni neurologiche

I sintomi del sistema nervoso centrale (SNC) sono la terza manifestazione più frequente della malattia di Whipple e vanno dal 6 al 63%. A seconda della posizione delle lesioni, i sintomi possono essere sia centrali che periferici e isolati o multifocali. I sintomi associati alla malattia di Whipple variano da movimenti anormali (mioclono, movimenti coreiformi), ipersonnia, paralisi oculare, deterioramento cognitivo, sindrome del lobo frontale, atassia cerebellare e sintomi extrapiramidali.

Manifestazioni cardiache e sanguigne

L’endocardite può verificarsi anche nella forma classica della malattia di Whipple e di solito è presente solo nella fase tardiva. Questa manifestazione è spesso preceduta da artralgia o artrite senza segni gastrointestinali. Esiste un’associazione tra trombocitopenia e infezione da T. whipplei, che probabilmente deriva dal sequestro piastrinico periferico. Questo fenomeno si risolve rapidamente dopo il trattamento.

Diagnostica clinica

Biopsia duodenale

Per la maggior parte dei pazienti, la diagnosi definitiva si basa sull’osservazione istologica dei bacilli di T. whipplei in campioni bioptici (prossimali) dell’intestino tenue. La maggior parte dei pazienti con malattia di Whipple classica di solito ha un gran numero di batteri nella mucosa duodenale, ma questo raramente si traduce in un aspetto infiammato del duodeno durante l’endoscopia. La mucosa del duodeno presenta frequentemente villi dilatati con vasi linfatici ectasici e di colore giallo paglierino. Poiché il batterio non è distribuito uniformemente sul duodeno, è necessario prelevare diversi campioni del duodeno per evitare errori di campionamento nei pazienti che portano il batterio nel loro duodeno. Inoltre, è anche consigliabile prelevare campioni dall’antro gastrico, dal digiuno e/o dall’ileo.

Reazione a catena della polimerasi (PCR)

La PCR sta diventando una tecnica popolare per diagnosticare la malattia di Whipple, poiché si ritiene che sia più specifica e sensibile di altri metodi. Ci sono pazienti con diagnosi presuntiva della malattia di Whipple sulla base esclusivamente del sospetto clinico seguito da un risultato positivo della PCR su campioni di biopsia duodenale. I corrispondenti campioni di biopsia dell’intestino tenue di questi pazienti erano negativi per la normale colorazione dei tessuti e, se non fosse stata eseguita la PCR, sarebbero stati diagnosticati erroneamente. La PCR quantitativa in tempo reale (qPCR) combina il ciclo rapido con il rilevamento basato sulla fluorescenza in una provetta chiusa, eliminando così i risultati falsi positivi dovuti alla contaminazione incrociata con i prodotti della PCR, con conseguente aumento della sensibilità e specificità del test. Questa maggiore affidabilità diagnostica ha comportato il passaggio dalla diagnostica basata su campioni bioptici ai test qPCR non invasivi su campioni di saliva e feci come complemento allo screening iniziale.

Immunoistochimica

La presenza di T. whipplei può essere rilevata mediante immunoistochimica. Con questo metodo, gli anticorpi vengono utilizzati per rilevare in modo specifico T. whipplei in campioni fissati. L’immunoistochimica è altamente specifica e anche più sensibile della colorazione PAS, poiché alcuni dei campioni di biopsia duodenale PAS-negativi possono risultare positivi all’immunoistochimica.

Sierologia

La ricerca di markers sierologici reattivi classicamente dà negatività per fattore reumatoide, anticorpi anti-nucleo (ANA) o anti-citoplasmatici (ANCA). Lo sviluppo della sierologia dedicata è difficile, a causa dei titoli paradossalmente più elevati di immunoglobuline M (IgM) specifiche nei portatori, rispetto ai pazienti con malattia attiva. Gli antigeni iniziali sono stati utilizzati per la determinazione specifica delle IgM, ma avevano una bassa specificità Come per l’immunoistochimica, questa tecnica è utilizzata solo da pochi laboratori specializzati a causa della mancanza di una fonte (commerciale) facilmente disponibile di antigene e/o anticorpi. Quando ci sono solo campioni di saliva o feci con risultati PCR positivi per i pazienti, la sierologia Western blot potrebbe essere utilizzata per differenziare tra portatori e pazienti in base ai titoli anticorpali più elevati nei portatori rispetto ai pazienti in questi studi.

Trattamento medico

Senza un adeguato trattamento antibiotico, la malattia di Whipple può essere fatale, sebbene i numeri esatti sul tasso di mortalità siano sconosciuti. Mentre il trattamento antibiotico delle infezioni da T. whipplei di solito porta a un rapido miglioramento delle condizioni cliniche, l’eradicazione di T. whipplei richiede un trattamento prolungato. Sintomi come diarrea, dolori articolari e febbre di solito scompaiono entro una settimana, mentre altri sintomi possono richiedere diverse settimane per scomparire.

Antibioticoterapia

Diverse combinazioni di antibiotici sono state utilizzate dal primo trattamento di successo dell’infezione da T. whipplei nel 1952. Questi antibiotici includono penicillina, co-trimoxazolo, streptomicina, tetraciclina, doxiciclina, ceftriaxone, meropenem e idrossiclorochina. Tuttavia, tutti questi studi sono stati condotti con gruppi relativamente piccoli di pazienti e non sono disponibili studi più ampi. Inoltre, le ricadute non erano rare nei pazienti trattati con questi antibiotici. Nei pazienti intolleranti al ceftriaxone, il meropenem può essere utilizzato come alternativa e per i pazienti intolleranti al cotrimoxazolo può essere utilizzata la doxiciclina.

Un approccio alternativo razionale al ceftriaxone seguito da co-trimoxazolo è l’uso combinato di idrossiclorochina e doxiciclina, che è l’unico trattamento battericida in vitro contro T. whipplei in coltura. Per la classica malattia di Whipple un protocollo proposto prevede doxiciclina (200 mg/die) e idrossiclorochina (600 mg/die) per un periodo compreso tra 12 e 18 mesi. Questi antibiotici sono efficaci contro i patogeni intracellulari e sono relativamente sicuri se usati per trattamenti a breve termine. Sia la doxiciclina che l’idrossiclorochina sono noti per avere effetti avversi se usati per un periodo più lungo. Per l’idrossiclorochina, la complicanza principale è la tossicità retinica e, in misura minore, la tossicità cardiaca, nervosa e muscolare.

Gli effetti collaterali a lungo termine dell’uso di doxiciclina comprendono principalmente manifestazioni gastrointestinali e cutanee. Assieme al fatto che tutti i pazienti trattati con questo antibiotico mostrano sempre ricadute c’è la tendenza a non usare questo antibiotico ritenendo che il batterio possa avere una naturale resistenza verso di esso come trovato anche per il co-trimossazolo. Ai pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale si raccomanda il ceftriaxone (2 g per via endovenosa) ogni 12 h per 6 settimane, seguito da cotrimazolo (800 mg/160 mg ogni 12 h, per via orale) per 1 anno.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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