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Aggiornamenti sulle pre-leucemie: i fattori di RNA splicing come nuovo bersaglio di cura

Le sindromi mielodisplastiche sono condizioni che possono verificarsi quando le cellule che formano il sangue nel midollo osseo diventano anormali. Sono delle forme di pre-leucemia più comuni nei pazienti di età superiore ai 70 anni. La leucemia mieloide acuta (LMA) che è la forma conclamata di queste condizioni, inizia anch’essa nel midollo osseo ed è più comunemente diagnosticata nei pazienti più anziani, ma il più delle volte si sposta rapidamente anche nel sangue. Circa la metà dei pazienti con diagnosi di MDS e il 10% dei pazienti con LMA presenta mutazioni del fattore di splicing che portano a una produzione inefficace di cellule del sangue e malignità. Lo splicing dell’RNA è un processo fondamentale che tiene conto della diversità cellulare. Il codice genetico viene trascritto dal DNA alle molecole di RNA, che devono essere elaborate per funzionare correttamente. Durante lo splicing, le molecole di RNA vengono tagliate e i pezzi selezionati vengono ricollegati da fattori di splicing, incluso U2AF1.

Le mutazioni nei fattori di splicing provocano errori in questo processo. La nuova ricerca ha rivelato che le mutazioni nel fattore di splicing U2AF1 migliorano la capacità delle cellule tumorali di rispondere e sopravvivere allo stress. Le mutazioni del fattore di splicing sono particolarmente comuni nelle mielodisplasie e nella leucemia, ma si verificano anche in altri tumori.Nel nuovo studio, il team di ricerca ha dimostrato che le mutazioni nell’U2AF1 alterano il legame dell’RNA, lo splicing e il turnover di numerosi RNA e migliorano la formazione dei cosiddetti granuli di stress, condensati biomolecolari di RNA e proteine, che mediano l’adattamento cellulare allo stress. Questa migliore risposta allo stress può spiegare il vantaggio clonale delle cellule mutanti e lo sviluppo di MDS o AML. Questa scoperta che le mutazioni in U2AF1 alterano la formazione di granuli di stress attraverso il legame e lo splicing aberranti dell’RNA, portando a credere che potrebbero essere alla base della patogenicità delle altre mutazioni comuni del fattore di splicing nelle MDS.

Una nuova ricerca del Center for Individualized Medicine della Mayo Clinic rileva invece che i pazienti con leucemia mielomonocitica cronica mutante ASXL1, un tipo raro di cancro del midollo osseo, hanno cambiamenti epigenetici distintivi che possono attivare geni dannosi e causare una crescita più rapida del cancro. La leucemia mielo-monocitica cronica (LMM) è un cancro del sangue che colpisce in genere le persone di età pari o superiore a 60 anni. Esso parte dalle cellule precursori del midollo osseo e poi invade il circolo sanguigno. Quasi il 40% dei pazienti con LMM presenta una mutazione nel gene ASXL1. L’epigenetica si riferisce alle modificazioni chimiche del materiale genetico di una cellula, che controllano il modo in cui i geni vengono espressi e influenzano l’interpretazione del codice del DNA. La mutazione genetica ASXL1 può anche trasformare la malattia nella leucemia mieloide acuta più aggressiva. I ricercatori hanno confrontato campioni di pazienti con e senza mutazioni ASXL1 e hanno analizzato l’attività dei geni insieme alle molecole attorno al DNA.

L’indagine ha incluso l’espressione genica e diverse modifiche che interessano il confezionamento del DNA. Nel complesso, hanno scoperto che le mutazioni del gene ASXL1 sono associate alla sovraespressione di altri geni chiave per lo sviluppo della leucemia. Questi elementi regolatori sono funzionali solo nei pazienti con leucemia MML cronica con mutazione ASXL1 e possono quindi rappresentare nuovi bersagli terapeutici individualizzati. Infine scienziati della Queen’s University Belfast e dell’Università di Birmingham hanno rivelato che i tumori con mutazioni nel gene SF3B1 rispondono agli inibitori della PARP, un tipo di farmaco usato per trattare i tumori che hanno mutazioni simili nei geni BRCA1 e BRCA2 nel cancro della mammella o dell’ovaio. Il fattore SF3B1, al pari del fattore U2AF1 precedentemente menzionato, interviene nello splicing alternativo e la sua mutazione si verifica fino al 30% delle sindromi MDS. Gli scienziati hanno scoperto che le cellule tumorali con la mutazione SF3B1 erano sensibili all’olaparib, l’inibitore PARP più comune, ad alcuni farmaci ed alla radioterapia.

Gli scienziati ritengono che la mutazione SF3B1 interrompa la capacità della cellula di produrre proteine ​​​​di riparazione del DNA, rendendola vulnerabile ai farmaci che prendono di mira queste proteine. La ricerca ha scoperto che la mutazione SF3B1 produce effetti simili al gene difettoso BRCA1 danneggiando il DNA, impedendogli di essere riparato correttamente e impedendogli di fare copie normali di sé stesso. Gli inibitori di PARP prendono di mira gli strumenti di riparazione del DNA della cellula bloccandoli in posizione sul DNA. Questo interrompe la riparazione del DNA, provocando la morte delle cellule tumorali. La scoperta è un gran vantaggio perché evita di andare a scovare nuove molecole per prendere di mira un fattore come SF3B1, che è composto da proteine ed RNA, quindi di una certa complessità. È il caso del farmaco H3B-8800 che è stato appositamente studiato ed ingegnerizzato da un team internazionale di ricercatori, che lo scorso dicembre ha pubblicato i risultati di un trial clinico di fase 1 su questa molecola.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Biancon G et al. Molecular Cell 2022 Mar 17; 82(6):1107.

Wheeler EC. Cancer Discov. 2022 Mar 1;12(3):836-855.

Steensma DP et al. Leukemia. 2021; 35(12):3542-3550.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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