HomeMALATTIETUMORILa terapia endocrina del carcinoma mammario: dai vecchi antiestrogeni ai più rivoluzionari

La terapia endocrina del carcinoma mammario: dai vecchi antiestrogeni ai più rivoluzionari

Il tumore mammario e la terapia endocrina

Il trattamento endocrino del cancro al seno è stata una delle prime implementazioni di un trattamento individualizzato di questa condizione. Nel tempo, la ricerca sulle sostanze antiormonali è progredita e si è scoperto che solo i pazienti con un’espressione di recettori ormonali ricevevano qualche beneficio dalla terapia con tamoxifene. L’implementazione di un test che valuta l’espressione dei recettori ormonali e consente una decisione terapeutica appropriata è stato l’inizio di terapie individualizzate per le pazienti con carcinoma mammario. L’efficacia della terapia endocrina è stata valutata per la prima volta in donne con carcinoma mammario avanzato. Oltre al tamoxifene e agli inibitori dell’aromatasi anastrozolo, letrozolo ed exemestane, con fulvestrant, un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD), sono disponibili diverse opzioni per questi pazienti avanzati.

Mentre in un trattamento metastatico l’obiettivo principale è migliorare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale, mantenendo allo stesso tempo la qualità della vita (QoL), l’obiettivo della terapia endocrina adiuvante è ridurre la recidiva della malattia e i tassi di mortalità dell’ormone pazienti con carcinoma mammario precoce (eBC) positivi al recettore con un rapporto rischio-beneficio accettabile. Poiché un numero rilevante di donne trattate con terapia endocrina soffre a un certo punto della recidiva o della progressione della malattia, si stanno studiando nuove sostanze per superare i meccanismi di resistenza interferendo con alcune vie di segnalazione e supportando l’efficacia delle terapie consolidate.

Il tamoxifene

Quando il tamoxifene tamoxifene, modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM), ha mostrato per la prima volta risultati positivi nella terapia dell’aBC positivo ai recettori ormonali, il suo sviluppo ha guadagnato maggiore attenzione. In diversi studi randomizzati, il tamoxifene ha dimostrato un’efficacia comparabile con il megestrolo acetato, che in precedenza era usato per trattare i pazienti con BC. Tuttavia, il tamoxifene ha presentato un profilo di effetti collaterali migliore, che ha poi portato alla sua approvazione nel 1977. Ulteriori analisi hanno mostrato una riduzione del rischio di recidiva quando il tamoxifene è stato somministrato come trattamento adiuvante. La durata ottimale della terapia è stata oggetto di diverse indagini successive, che hanno mostrato una tendenza significativa verso un maggiore effetto con un trattamento più lungo, per cui per molti anni è stata raccomandata una terapia adiuvante di cinque anni con tamoxifene. Successivamente, gli studi ATLAS e aTTom hanno dimostrato che un’estensione del trattamento da cinque a dieci anni porta a un ulteriore beneficio in termini di sopravvivenza; tale durata del trattamento è poi diventata un’opzione, soprattutto per le pazienti in premenopausa ad alto rischio di recidiva.

Inibitori dell’aromatasi

Negli anni ’70, i ricercatori hanno anche scoperto che la sintesi degli estrogeni avviene non solo nelle ovaie e nelle ghiandole surrenali, ma, nelle donne in postmenopausa, anche nei muscoli, nel fegato e nei tessuti adiposi mediante la catalisi degli androgeni in estrogeni attraverso l’aromatasi, un enzima del famiglia del citocromo P450. Questa conoscenza ha portato allo sviluppo degli inibitori IARO di terza generazione anastrozolo, letrozolo ed exemestane per ridurre i livelli di estrogeni nelle pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali. Il confronto tra IARO e tamoxifene nelle donne in post-menopausa con TUMORE AVANZATO ha dimostrato la superiorità degli IARO e ha portato alla loro approvazione e affermazione in questo contesto di trattamento.

Per quanto riguarda la terapia adiuvante delle donne in postmenopausa affette da eBC positivo ai recettori ormonali e il miglioramento della sopravvivenza, l’effetto degli IARO è stato successivamente analizzato e riscontrato di nuovo essere superiore rispetto al tamoxifene, con conseguente estensione dell’approvazione. Secondo i risultati attuali, la durata ottimale della terapia degli IARO sembra essere di almeno cinque anni, ma a causa di un continuo rischio di recidiva dopo i primi cinque anni nei pazienti con tumore ad alto rischio, un prolungamento fino a 10 anni in termini di una endocrinoterapia estesa sembra migliorare ulteriormente la sopravvivenza libera da malattia.

Downregulation selettiva del recettore degli estrogeni

Fulvestrant

Un’altra opzione di terapia endocrina è fulvestrant, l’unico SERD approvato per la terapia dell’aBC positivo ai recettori ormonali nelle donne in postmenopausa, che è entrato a far parte della famiglia ET nei primi anni del millennio. Gli studi che hanno esaminato i risultati dei pazienti che hanno ricevuto fulvestrant rispetto a uno IARO hanno dimostrato che è almeno altrettanto efficace e sicuro o addirittura superiore. Per questo è stato approvato e raccomandato per la terapia del tumore avanzato, soprattutto nella prima o nella seconda linea di trattamento. Ulteriori analisi hanno incluso il dosaggio al quale il suo effetto sugli esiti dei pazienti è più favorevole e hanno scoperto che la dose di 500 mg ottiene risultati migliori rispetto a 250 mg; questo è poi diventato parte delle linee guida. Anche la downregulation dell’espressione del recettore degli estrogeni gioca un ruolo significativo nel trattamento del carcinoma mammario positivo al recettore ormonale.

Come accennato in precedenza, il fulvestrant è l’unico SERD approvato per la terapia dei pazienti con tumore avanzato in postmenopausa fino ad oggi. Tuttavia, poiché vi è una mancanza di biodisponibilità orale di fulvestrant, che richiede quindi l’iniezione intramuscolare di esso, sono allo studio altri nuovi SERD con il potenziale di biodisponibilità orale. Un primo studio sull’uomo sul SERD AZD9496, ad esempio, ha mostrato un valore accettabile sul profilo di sicurezza e un prolungamento della stabilizzazione della malattia nelle donne con tumore positivo ai recettori ormonali. Ma la sua influenza preoperatoria sull’espressione del recettore degli estrogeni non è stata superiore a fulvestrant all’interno di una finestra recente di una prova di opportunità nel tumore precoce. Giredestrant, tuttavia, è stato anche analizzato in un contesto di trattamento simile all’interno dello studio coopERA neoadiuvante di fase II. Rispetto all’anastrozolo, dopo 2 settimane di giredestrant è stata osservata una maggiore riduzione relativa della proliferazione cellulare.

Modulatori recettoriali selettivi (SERMs)

I SERM sono agenti antiestrogenici sviluppati per competere con gli estrogeni e modulare l’attività di ER modificando i coregolatori di legame e inibendo l’attività dei fattori trascrizionali ER-dipendenti. I SERM possono essere classificati in base alla loro struttura chimica in trifenil-etileni (tamoxifene e similari) benzotiofeni (raloxifene, arzoxifene), fenilindoli (bazedoxifene, pipindoxifene) e tetraidronaftaleni (lasofoxifene). Il lasofoxifene è un SERM di seconda generazione che ha dimostrato attività antitumorale preclinica in modelli mutanti di recettore ed è attualmente oggetto di studio in diversi studi clinici. Lo sviluppo di SERM di seconda e terza generazione ha ampliato la diversità strutturale delle molecole anti-ER e ha ottenuto un effetto antagonista nel tessuto mammario e nell’attività di protezione ossea, senza attività uterotrofica.

Sfortunatamente, tutti hanno mostrato resistenza crociata al tamoxifene e non sono riusciti a dimostrare la superiorità sul tamoxifene negli studi clinici. Il bazedoxifene è un SERM di terza generazione approvato in Europa come monoterapia per la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi. La sua attività nel carcinoma mammario è stata studiata sia preclinicamente che clinicamente. Infatti, il bazedoxifene è oggetto di studio in combinazione con palbociclib nel carcinoma ER+ avanzato, sulla base di dati preclinici che suggeriscono che questi due farmaci agiscono sinergicamente nei tumori con resistenza alle terapie endocrine, nonché nei tumori che esprimono mutazioni ER-alfa.

Antagonisti selettivi del recettore degli estrogeni (SERCA)

Alla ricerca di un composto che potrebbe essere ligandi covalenti o non covalenti dell’ERα mutato, Puyang et al., nel 2018 hanno identificato H3B-5942, il primo SERCA sviluppato da H3 Biomedicines. Si lega in modo covalente sia al recettore normale che mutante e lo costringe a piegarsi verso una conformazione antagonista unica, sopprimendo la trascrizione genica in un modo diverso da quello operato dai SERMs e dai SERDs. È stato sviluppato uno studio clinico di fase 1/2 (NCT03250676) di H3B-6545 in donne in pre o postmenopausa con tumore avanzato precedentemente trattato.

H3B-6545 ha dimostrato un profilo di sicurezza gestibile e un’attività antitumorale a agente singolo in pazienti con tumore ER+ e HER2- pesantemente pretrattati, inclusi quelli con una mutazione del recettore che lo rende costitutivamente attivo. Sono stati arruolati un totale di 130 pazienti (47 nella parte di fase I e 83 nella parte di fase II dello studio) e 105 (58% ER-mutato) erano valutabili per la risposta. La malattia mediana libera da progressione in tutti i pazienti era di 3,7 mesi; e nei pazienti con mutazione di ER-alfa era di 7,3 mesi.

Aderenza al trattamento endocrino nelle pazienti tumore in fase iniziale

In una situazione adiuvante, è stato riscontrato che l’età è un fattore di rischio per la non aderenza, con le donne più giovani e anziane in particolare a essere a rischio più elevato. Per quanto riguarda l’indice di massa corporea (BMI), ci sono risultati contraddittori, poiché alcuni studi non mostrano alcuna influenza sull’aderenza alla terapia, mentre nello studio Evaluate-TM un basso BMI era significativamente associato a un tasso di interruzione più elevato. Inoltre, è stato dimostrato che le comorbidità influenzano negativamente la persistenza, ma allo stesso tempo ci sono indicazioni per un più alto tasso di aderenza nelle donne con diabete o depressione. La precedente performance di radiazioni e chemioterapia, soprattutto quando si include un taxano, sembra essere associata anche all’aderenza delle donne, sebbene ad oggi non sia chiaro se l’influenza sia positiva o negativa. Per quanto riguarda le caratteristiche del tumore, ci sono risultati che suggeriscono che lo stadio e le dimensioni del tumore sono fattori di rischio per la non aderenza alla terapia.

Aderenza al trattamento endocrino nelle pazienti con tumore avanzato

Secondo la letteratura, che è scarsa, la situazione metastatica è simile, anche se ci si aspetterebbe una maggiore motivazione nei pazienti con una malattia pericolosa per la vita a continuare il trattamento raccomandato. La persistenza con ET palliativo dipende non solo dall’età o dal numero di comorbidità, ma anche dalla presenza di eventi avversi indotti da ET e dal comportamento del trattamento precedente.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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