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La barriera emato-encefalica: un bersaglio ideale contro ictus e altre influenze patologiche sul cervello

Un numero impressionante di patologie cerebrali è strettamente legato a importanti difetti cerebrovascolari, attualmente impossibili da curare per mancanza di farmaci selettivi. Una condizione di queste è l’ictus cerebrale. Che sia emorragico o ischemico, l’ictus è una condizione devastante per il cervello: in una buona fetta di casi sopravvissuti il danno neurologico conduce spesso a disabilità sia motorie che cognitive che compromettono definitivamente la qualità di vita dei pazienti. Il recupero dei soggetti colpiti è affidato alla gestione farmacologica, circolatoria ed anche riabilitativa ovvero fisioterapia e logopedia dedicate. Per evitare le complicanze cognitive a lungo termine, spesso si fa uso di integratori vitamino-simili e composti ad azione neurotrofica per incentivare la rigenerazione dell’area cerebrale danneggiata. Tuttavia, il recupero funzionale di questa non è mai completo e il miglioramento spesso è da ascrivere alla semplice ripresa del tessuto rimasto leso. Virtualmente, per un risultato biologico e funzionale migliore bisognerebbe somministrare molecole con il potere di far rigenerare i vasi sanguigni intorno alla lesione per fare affluire più ossigeno e nutrienti cellulari.

Gli agenti antinfiammatori sono stati a lungo di grande interesse per esplorare approcci promettenti per il tessuto ischemico fiammato o il danno da riperfusione conseguente alla rivascolarizzazione terapeutica. I corticosteroidi potrebbero essere di alto valore nei pazienti con ictus. Tuttavia, la prevalenza di malattie infettive, come la polmonite in questi pazienti è un problema nella somministrazione cronica di questi farmaci. Pertanto, l’esplorazione di nuove terapie mirate a segnali pro-infiammatori specifici ma importanti nell’ictus, potrebbe fornire protocolli medici efficienti e affidabili. La recente scoperta dei ricercatori dell’Istituto di Neuroscienze dell’Università di Bruxelles è quindi particolarmente interessante, poiché non solo hanno sviluppato una nuova classe di molecole che correggono specificamente queste disfunzioni, ma hanno anche dimostrato la loro efficacia in modelli di patologie cerebrali individualmente diverse. Studiando le proteine che controllano la formazione dei vasi sanguigni durante la vita embrionale, i ricercatori ritengono di poter identificare bersagli con un potenziale terapeutico promettente.

L’evidenza è che, sviluppando molecole che prendono di mira il complesso di membrana GPR124/Reck, gli scienziati sono riusciti nei topi a rallentare la progressione del glioblastoma, il cancro primario più comune del cervello adulto, e a ridurre l’estensione delle lesioni cerebrali a seguito di un ictus indotto. Questo nuovo studio stabilisce il suo potenziale terapeutico nei topi. Quando il bersaglio viene attivato attraverso la proteina Wnt7a, i vasi sanguigni cerebrali disfunzionali resi troppo permeabili dall’ischemia cerebrale riacquistano la loro funzionalità originaria. In parole povere recuperano la funzione della barriera emato-encefalica (BEE), un insieme di strutture cellulari che limitano fortemente gli scambi tra sangue e tessuto nervoso. Il cervello è così nuovamente protetto dalle componenti indesiderate circolanti nel sangue, tra cui le cellule immunitarie, e la progressione delle patologie è rallentata. Un situazione che comprende l’esclusione di molecole e cellule immunitarie da parte della BEE è la sclerosi multipla.

Tuttavia, l’uso terapeutico sicuro dei ligandi della proteina Wnt è complicato dalle loro attività di segnalazione che va in parallelo con quella del complesso Frizzled. Sfruttando il complesso del co-recettore GPR124/Reck specifico per Wnt7a/b, gli scienziati hanno ingegnerizzato geneticamente i ligandi Wnt7a in attivatori Wnt specifici per la barriera emato-encefalica. Ma questa potrebbe non essere l’unica opportunità rivoluzionaria per il trattamento degli ictus cerebrali. Recenti scoperte postulano che la segnalazione della proteina dell’inflammasoma (NLRP3) sia un meccanismo essenziale nella mediazione delle risposte infiammatorie nella lesione tissutale asettica durante l’ictus ischemico. Coerentemente, diversi studi indicano che la repressione di NLRP3 migliora l’insulto ischemico e le complicanze neurovascolari nei modelli cellulari e animali di ictus. Per esempio, limitando l’attività dell’inflammasoma con molecole naturali come il resveratrolo o con immunoglobuline endovena, i ricercatori hanno potuto evidenziare che gli animali sottoposti sperimentalmente a ictus ischemico subiscono meno danni cerebrali.

Pertanto, ciò ha incoraggiato gli sforzi per sviluppare nuovi inibitori NLRP3 con biocompatibilità accettabile per gli studi clinici. Una di queste sostanze è l’inibitore chiamato MCC950. È stato introdotto come composto antinfiammatorio specifico che ha dimostrato di conferire protezione nei modelli di malattie del sistema nervoso, ad es. il morbo di Alzheimer o disturbi sistemici che trattano l’infiammazione patologica. Dato che sono disponibili pochi approcci nella gestione dei sospetti di ictus prima del ricovero, lo studio di terapie orali efficienti come l’MCC950 potrebbe essere promettente nei sospetti di ictus coscienti. Fornendo prove a sostegno del coinvolgimento di NLRP3 nella lesione acuta a seguito di ictus, questi risultati suggeriscono inoltre che l’inflammasoma NLRP3 può rappresentare un promettente obiettivo imminente per sviluppare nuove terapie. Se queste categorie di farmaci entreranno in sviluppo clinico, potrebbero rappresentare una svolta terapeutica per le tipologie di ictus associate da danno della BEE, nonché a condizioni neurologiche che si accompagnano alla sua permeabilità.

Oltre alla già citata sclerosi multipla, anche l’ipertensione, le malattie infiammatorie intestinali, il diabete e la cirrosi epatica si accompagnano al fenomeno. Sarebbe una vera e propria rivoluzione terapeutica in grado di salvare potenzialmente decine di migliaia di vite ogni anno.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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