HomeRICERCA & SALUTEMalattia di Huntington in evoluzione: scoperto come si diffonde nel cervello e...

Malattia di Huntington in evoluzione: scoperto come si diffonde nel cervello e certi meccanismi di compenso

La malattia di Huntington (HD) è una malattia neurodegenerativa progressiva con ereditabilità autosomica dominante. Le manifestazioni cliniche della malattia includono corea, demenza e sintomi psichiatrici causati dalla degenerazione neuronale specifica della regione dei neuroni spinosi medi nello striato. Non sono ancora stati sviluppati trattamenti efficaci per la HD: i farmaci disponibili rallentano solo la progressione della malattia e sono sintomatici. La patologia dell’HD è caratterizzata dall’aggregazione della proteina huntingtina mutante (mHTT). Gli aggregati di mHTT possono inibire la funzione di varie proteine, inclusi i fattori chiave di trascrizione. Ciò potrebbe portare alla disfunzione della trascrizione e causare la degenerazione neuronale. La malattia di Huntington è caratterizzata a livello molecolare da vari cambiamenti cellulari, tra cui i maggiori contribuenti sono l’alterata degradazione delle proteine, la presenza di stress ossidativo che causa disfunzione mitocondriale e disturbi dell’omeostasi del calcio. Quest’ultima può guidare anche la morte cellulare per attivazione di enzimi che degradano le proteine.

Una nuova ricerca ha provato adesso che anche nella malattia di Huntington la mHTT può direttamente influenzare questo processo. Un team di ricerca dell’Università di Varsavia ha scoperto che la proteina mutata regola i livelli neuronali di SIP/CacyBP, una proteina del complesso proteico cellulare sensore del calcio che regola anche alcuni passaggi del ricambio delle proteine guidato dal proteasoma. I ricercatori hanno dimostrato anche che c’è una interazione molecolare diretta fra le due proteine e che la presenza di SIP potrebbe essere una risposta alla tossicità della mHTT. Gli scienziati hanno dedotto questo perché quando i livelli di SIP si alzano, anche l’autofagìa cellulare progredisce e questo facilita l’eliminazione di porzioni cellulari danneggiate dalla proteina malata. Questa auto-degradazione, in più, non avviene se le cellule esprimono la proteina Htt normale. Il team di ricerca, perciò, ritiene che la proteina SIP possa partecipare alle risposte di compensazione della presenza tossica di mHTT, promuovendone in parte l’eliminazione.

Ma non è la sola scoperta che interessa agli esperti neurologi clinici.Un latro gruppo di ricerca dello Scripps Research Institute della Florida ha scoperto una potenziale modalità con cui la proteina mHTT mutata salta da neurone a neurone contribuendo alla diffusione del danno da aree primarie ad altre secondarie. Pare che essa si serva di un’altra proteina “shuttle” chiamata Rhes. Questa proteina, chiamata anche RasD2 è un gene indotto dall’ormone tiroideo che regola l’attività motoria striatale. Rhes è arricchita nelle frazioni sinaptiche, interagisce con i recettori della dopamina e media i comportamenti correlati alla dopamina. Oltre a questa funzione, Rhes ha una regione proteica similare alle proteine del sistema ubiquitina-proteasoma per degradare le proteine cellulari. E infine, scoperta di quest’ultimo lavoro, promuove anche la formazione di strutture canaliformi fra cellule chiamate nanotubi canaliformi o TNT. Queste strutture sono facilmente osservabili in vari tipi cellulari in coltura e in vivo e possono essere indotte nei tessuti tumorali.

I processi simili ai TNT possono trasportare organelli, come endosomi, lisosomi e mitocondri, alle cellule vicine. I meccanismi esatti con cui i carichi di TNT mediati da Rhes, come mHTT, entrano nella cellula accettore sono sconosciuti in dettaglio: si sa solamente che simulano le vie di endocitosi (captazione) cellulare. La scoperta inquietante è però che Rhes è responsabile del trasferimento della proteina mHTT malata dallo striato alla corteccia cerebrale superficiale. Il processo non avviene solo nei topi geneticamente malati, ma anche in quelli normali cui sia stata iniettata la mHTT a livello cerebrale. La diffusione è notevolmente ridotta nel cervello dei topi in cui il gene Rhes sia stato inattivato (KO), indicando che Rhes è un mediatore fisiologico del trasporto di mHTT in vivo. Una domanda intrigante per gli scienziati è come Rhes si sposta dallo striato alla corteccia. Il lavoro futuro dovrebbe chiarire i meccanismi cellulari e molecolari mediante i quali Rhes si muove, trasportando i carichi tra i neuroni e il loro ruolo fisiologico nel cervello.

E c’è di più: queste conoscenze indicano il potenziale di sviluppo di nuovi approcci terapeutici per interferire con la diffusione dell’mHTT mediata da Rhes nel cervello, per rallentare o prevenire la malattia di Huntington nelle fasi precocissime.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Consigliati in questo sito

Malattia di Huntington: le evoluzioni delle ipotesi patogenetiche dopo 30 anni (13/04/2021)

Malattia di Huntington: novità fra ribosomi, proteine e molecole correttive (09/03/2021)

Malattia di Huntington: perchè condivide meccanismi con l’artrite reumatoide? (22/03/2020)

Malattia di Huntington: trovata l’enzima-forbice che taglia la proteina malata (25/07/2018)

Malattia di Huntington: la terapia con antiossidanti sotto il mirino (02/09/2017)

Pubblicazioni scientifiche

Ramirez-Jarquin UN et al. Sci Adv 2022 Mar 25; 8(12):eabm3877.

Latoszek E, Wiweger M et al. Cell Biosci 2022 Mar 19; 12(1):34.

Sharma M et al. Proc Natl Acad Sci. USA 2019; 116:23760–23771.

Sharma M, Subramaniam S. J Cell Biol 2019; 218:1972–1993.

The following two tabs change content below.

Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
- Advertisment -

ARTICOLI PIU' LETTI