HomeMALATTIETUMORIMutazioni cluster del genoma: l'incredibile scoperta di come spunterebbe il cancro

Mutazioni cluster del genoma: l’incredibile scoperta di come spunterebbe il cancro

I tumori maligni umani sono un processo complicato che parte da cellule normali che nel tempo si alterano per diventare infine maligne. Per far ciò il requisito essenziale è che ci siano mutazioni del patrimonio genetico (la cromatina) in punti ben precisi. Queste regioni, denominate in passato “hot spots” (punti caldi) codificano generalmente per geni coinvolti nei processi di replicazione, crescita e maturazione cellulare. Sono oggi definiti oncogeni, perché se vanno incontro a mutazione possono potenzialmente portare allo sviluppo di una neoplasia. Ma, ancora una volta, questo non è un processo immediato; esso può richiedere anni financo decenni perché maturi del tutto. E’ il caso del fumo di sigaretta. Il fumatore abituale di 10 o 20 sigarette al giorno, si espone costantemente a sostanze tossiche e potenzialmente cancerogene derivate dalla combustione del tabacco. Il fumo causa infiammazione polmonare e le sostanze chimiche inalate cominciano a danneggiare le cellule delle vie respiratorie. Fra queste, quelle cancerogene cominciano a causare mutazioni del DNA cellulare in modo non specifico. Nelle fasi iniziali del “vizio”, i sistemi corporei riparano il danno rimettendo la cellula al sicuro.

Col passare del tempo, la probabilità di riparare il danno in quelle zone del genoma si assottiglia sempre più, fino a quando alcune cellule polmonari o bronchiali rimangono permanentemente mutate in certi punti del DNA. Ma esse non sono tumorali: sono “innescate”, poiché la mutazione di un solo oncogene non è un fenomeno determinante. Per poter diventare maligna la cellula deve ritornare allo stato “embrionale” (retro-differenziamento) e ciò richiede l’aiuto di batterie specifiche di geni. Il primo gene mutato mette in moto i meccanismi per far tornare la cellula allo stadio immaturo, cercando si stimolare la duplicazione cellulare ma non vi riesce. La replicazione delle cellule, infatti, è un processo che richiede migliaia di gene ed un solo oncogene mutato può coinvolgerne al massimo diverse decine. Col passare degli anni e del numero delle sigarette fumate, le cellule mutate ricevono altre sostanze cancerogene che eventualmente fanno attivare altri oncogeni. Quando il numero di oncogeni mutato raggiunge la soglia critica, la cellula torna allo stadio immaturo e riacquisisce la capacità “dimenticata” di dividersi. Questa visione dei fatti, è stata accettata per decenni e gli studi sperimentali sono stati anche in grado di supportarla.

E’ persino dimostrato che, da soli, questi eventi, possano predisporre le cellule a produrre metastasi. Ma non spiegano tutti i passaggi della biologia delle cellule tumorali. L’attivazione multipla di oncogeni è un fenomeno essenziale, ma non spiega alcune anomalie di comportamento cellulare e la sua evoluzione nel tempo. Qualche mese fa, ricercatori dell’Università della California a San Diego hanno identificato e caratterizzato un attore chiave nell’evoluzione del cancro precedentemente non riconosciuto: gruppi di mutazioni che si verificano in determinate regioni del genoma. I ricercatori hanno scoperto che questi cluster di mutazioni contribuiscono alla progressione di circa il 10% dei tumori umani e possono essere utilizzati per predire la sopravvivenza dei pazienti. Il lavoro fa luce su una classe di mutazioni chiamate mutazioni somatiche raggruppate, raggruppate nel senso che si raggruppano in aree specifiche del genoma di una cellula e somatiche nel senso che non sono ereditate, ma causate da fattori interni ed esterni come l’invecchiamento o l’esposizione ai raggi UV, per esempio. Le mutazioni somatiche raggruppate sono state finora un’area poco studiata nello sviluppo del cancro.

Ma i ricercatori guidati da Ludmil Alexandrov, professore di Bioingegneria e Medicina cellulare e molecolare, hanno visto qualcosa di estremamente insolito in queste mutazioni che ha giustificato ulteriori studi. In genere gli scienziati vedono mutazioni somatiche che si verificano casualmente nel genoma. Ma quando il team ha osservato più da vicino alcune di queste mutazioni, hanno visto che si stavano verificando in questi punti caldi. Le mutazioni raggruppate sono state in gran parte ignorate perché costituiscono solo una percentuale molto piccola di tutte le mutazioni. Ma immergendosi più a fondo, gli scienziati hanno scoperto che svolgono un ruolo importante nell’eziologia del cancro umano. Le scoperte del team sono state rese possibili dalla creazione della mappa più completa e dettagliata delle mutazioni somatiche raggruppate conosciute. Hanno iniziato mappando tutte le mutazioni (a grappolo e non a grappolo) attraverso i genomi di oltre 2500 pazienti oncologici, uno sforzo di analisi per un totale di 30 diversi tipi di cancro. I ricercatori hanno creato la loro mappa utilizzando approcci di intelligenza artificiale di nuova generazione.

Questo ha portato alla loro scoperta che le mutazioni somatiche raggruppate contribuiscono all’evoluzione del cancro in circa il 10% dei tumori umani. Facendo un ulteriore passo avanti, i ricercatori hanno anche scoperto che alcuni dei cluster che guidano il cancro (in particolare quelli che si trovano nei geni noti driver del cancro) possono essere utilizzati per prevedere la sopravvivenza globale di un paziente. Ad esempio, la presenza di mutazioni raggruppate nel gene BRAF (il gene driver più ampiamente osservato nel melanoma) si traduce in una migliore sopravvivenza complessiva del paziente rispetto agli individui con mutazioni non raggruppate. Nel frattempo, la presenza di mutazioni raggruppate nel gene EGFR (il gene pilota più ampiamente osservato nel cancro del polmone) si traduce in una diminuzione della sopravvivenza dei pazienti. La cosa interessante secondo gli scienziati è che vedono una sopravvivenza differenziale in termini di solo mutazioni raggruppate rilevate all’interno di questi geni, e questo è rilevabile con piattaforme già cliniche esistenti. Quindi questo agisce come un biomarker molto semplice e preciso per la sopravvivenza del paziente.

Infine, i ricercatori hanno anche identificato vari fattori che causano mutazioni somatiche raggruppate. Questi fattori includono le radiazioni UV, il consumo di alcol, il fumo di tabacco e, in particolare, l’attività di un insieme di enzimi antivirali chiamati APOBEC3. Questi enzimi si trovano tipicamente all’interno delle cellule come parte della loro risposta immunitaria interna. Il loro compito principale è distruggere tutti i virus che entrano nella cellula. Ma nelle cellule tumorali, i ricercatori pensano che gli enzimi APOBEC3 possano fare più male che bene. I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali (che sono spesso piene di anelli circolari di DNA extracromosomico (ecDNA) che ospitano oncogeni ben conosciuti) hanno gruppi di mutazioni che si verificano attraverso singole molecole di ecDNA. I ricercatori attribuiscono queste mutazioni all’attività degli enzimi APOBEC3, perché ipotizzano che gli enzimi APOBEC3 confondono gli anelli circolari dell’ecDNA come virus estranei e tentano di tagliarli per eliminarli. In tal modo, gli enzimi provocano la formazione di gruppi di mutazioni all’interno delle singole molecole di ecDNA.

Questo a sua volta gioca un ruolo chiave nell’accelerare l’evoluzione del cancro e probabilmente porta alla resistenza futura alla chemioterapia. I ricercatori hanno chiamato questi anelli di mutazioni raggruppate kyklonas, che è la parola greca per cicloni. Ritengono che questa sia una modalità di oncogenesi completamente nuova, che potrebbe gettare le basi per nuovi approcci terapeutici o preventivi. Si possono considerare, in tal senso la limitazione dell’attività degli enzimi APOBEC3 e/o bersagliare il DNA extracromosomico per il trattamento del cancro. Prendere di mira gli enzimi APOBEC3, potrebbe diventare anche una strategia di chemioprevenzione dei tumori: interferendo con essi, infatti, sarebbe possibile impedire che una cellula “innescata” progredisca verso il cancro.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Bergstrom EN, Luebeck J et al. Nature 2022 Feb 9.

Moody S et a. Nat Genet. 2021; 53(11):1553-1563.

Bailey MH et al. Nat Commun Sept 2020; 11(1):4748.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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