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Ormoni sessuali e tumori: la loro influenza non solo sul “nemico” ma anche sui “guardiani”

I pazienti con tumori derivanti da organi non riproduttivi, come il cancro della vescica e del fegato, hanno notevoli discrepanze nell’incidenza, nella progressione, nella risposta al trattamento e nei risultati di sopravvivenza a seconda del sesso. In quasi tutti i casi, i pazienti di sesso maschile hanno prognosi ed esiti peggiori. Ci sono state già prove in passato che gli ormoni sessuali possono condizionare la crescita tumorale. Invero, i tumori femminili riproduttivi ci si aspetta che subiscano una maggiore stimolazione della loro crescita da parte degli estrogeni, mentre si sa che i tumori della prostata e della vescica nell’uomo sono più sensibili agli androgeni. Ma per gli altri tipi di tumore è lo stesso? Ci sono dati che indicano come gli effetti degli ormoni sessuali siano diretti, intesi a stimolare la crescita tumorale; in altri contesti il loro effetto favorente potrebbe essere indiretto. Per esempio, è noto che gli androgeni possono avere effetto soppressore sul sistema immunitario, mentre gli estrogeni possono favorirlo, tanto è vero che la loro presenza è predominante nelle condizioni di autoimmunità.

Questo fenomeno è stato per decenni un rompicapo per la comunità scientifica. Uno studio pubblicato qualche giorno fa su Science Immunology e guidato dai ricercatori del Pelotonia Institute for Immuno-Oncology (PIIO) presso l’Ohio State University Comprehensive Cancer Center, ha esaminato le differenze nelle risposte immunitarie intratumorali tra tumori maschili e femminili di origine non riproduttiva. Fondato nel 2019, il PIIO è un’iniziativa di ricerca completa da banco di laboratorio al letto del paziente incentrata sullo sfruttamento del sistema immunitario del corpo per combattere il cancro a tutti i livelli, dalla prevenzione alla cura e alla sopravvivenza. L’istituto è incentrato sui sistemi e sull’immuno-oncologia traslazionale e supportato dal monitoraggio e dalle scoperte del sistema immunitario, nonché dall’immuno-informatica. L’obiettivo di questa ricerca era la risposta immunitaria delle cellule T alla malignità, un fattore determinante per gli esiti del cancro e un obiettivo importante che ha contribuito alla rinascita dell’immunoterapia del cancro osservata negli ultimi anni.

Lo studio ha riportato una scoperta fondamentale che descrive come gli ormoni sessuali maschili contribuiscono al pregiudizio sessuale correlato al cancro attraverso la modulazione dei linfociti T CD8+, una popolazione di cellule spesso indicate come cellule “killer” del cancro, che mediano l’immunità adattativa e sono fondamentali per il montaggio una risposta antitumorale. Gli androgeni sono ormoni sessuali maggiormente rappresentati ovviamente nei maschi. Questo studio ha rivelato che i linfociti T CD8+ da tumori in soggetti maschi, sia da pazienti umani e topi, hanno maggiori probabilità di avere caratteristiche di una funzione immunitaria antitumorale indebolita, nota anche come cellule T “spossate”. La segnalazione degli androgeni promuove il fenotipo delle cellule T CD8+ spossate del progenitore attraverso l’espressione modulante di TCF1, un regolatore nucleare della funzione di tali cellule. Inoltre, l’ablazione dell’asse androgeno-AR ricabla il microambiente tumorale per favorire la maturazione delle cellule T effettrici e potenzia l’efficacia del blocco del checkpoint immunitario anti-PD-1.

Questo conferma la scoperta effettuata nel 2015 da un team svedese sul potere soppressore degli androgeni su certe facce della risposta immunitaria. La promozione della disfunzione dei linfociti T CD8+ mediata dagli androgeni si traduce in una crescita tumorale più rapida e in un peggioramento dei risultati. Ma sono note condizioni in cui l’intervento degli ormoni sessuali può contrastare direttamente le cellule tumorali. Risultati preliminari di due anni fa hanno indicato che gli estrogeni possono interferire con la crescita del carcinoma del colon e della prostata. Ma questo sembra dipendere dal recettore giusto. Oltre al recettore ER-alfa, gli estrogeni possono usare infatti anche ER-beta per esercitare i loro effetti biologici. Ed è proprio l’attivazione di quest’ultimo che sembra mediare gli apparenti effetti anti-proliferativi degli estrogeni sul tumore del colon-retto. A livello sperimentale, la presenza di ER-beta nelle cellule sane e pre-maligne sembra correlarsi bene contro la comparsa del tumore. Nel caso delle cellule francamente maligne, invece, l’attivazione dell’ER-beta interferisce con la loro crescita.

Questo è stato testato due anni fa con un farmaco sintetico sperimentale (ERB-041) che attiva direttamente ER-beta. L’espressione combinata dei due tipi di recettori ER, dunque, ha significato prognostico per i pazienti con cancro del colon-retto. E’ auspicabile che nelle analisi diagnostiche precoci (screening) o nella tipizzazione del tumore clinicamente manifesto, le indagini molecolari includano anche la presenza dei recettori ER-alfa ed ER-beta. In caso di maggiore presenza del secondo, la chemioterapia potrebbe giovare dell’aggiunta di un farmaco attivatore di ER-beta. Questo permetterebbe di ridurre anche la dose di farmaci normalmente usata da sola, evitando spiacevoli effetti tossici secondari tutto a favore della qualità di vita dei pazienti trattati.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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