Il DNA umano è costantemente suscettibile ai danni causati dai normali processi cellulari o dall’esposizione ad agenti tossici esterni. Se sub danni, il DNA deve riparato altrimenti può essere condotto o alla morte cellulare o a mutazioni cancerogene. Il DDR è il sistema che ripara la maggior parte delle rotture a doppio filamento del DNA, che si verificano nelle cellule umane dopo irradiazione e alcuni chemioterapici che ai usano contro il cancro. È anche necessario per generare la stabilità del sistema immunitario. Quando il DDR funziona correttamente, aiuta a mantenere l’integrità del genoma e previene lo sviluppo di cancro e altre malattie. Con l’avanzare dell’età, i sistemi di riparazione del DNA perdono efficienza; questo è il motivo per cui il cancro colpisce tipicamente le persone anziane. In quanto tale, il DDR svolge un ruolo significativo nell’insorgenza e nel trattamento dei tumori; quando si verificano difetti in questa rete, le cellule tumorali crescono in modo incontrollabile e imparano ad eludere anche la normale morte cellulare.
Il DDR comprende decine di proteine che lavorano di concerto, accoppiandosi ed associandosi a seconda della tipologia ed estensione della gravità del danno. La chinasi ATR (Atassia Telangiectasia mutata e correlata a Rad3) è una proteina che regola il DDR. Gli inibitori dell’ATR esistono già e possono combattere i tumori da soli o in combinazione con chemioterapia, immunoterapia e radioterapia. La poli-ADP ribosio polimerasi (PARP) è un altro tipo di enzima che attiva la rete DDR. Gli inibitori di PARP sono noti da tempo, bloccano l’attività degli enzimi PARP1 e PARP2 e sono già impiegati contro i tumori, poiché sembrano uccidere selettivamente le cellule tumorali. C’è necessità di trovare nuove armi contro le neoplasie. Si stima che nel 2022 ci saranno oltre 500.000 decessi in Europa e 600.000 decessi negli Stati Uniti dovuti a tumori. Ciò equivale a 3000 decessi ogni giorno. La ricerca ora suggerisce che l’associazione di queste due tipologie di farmaci può offrire risultati promettenti per le persone con forme avanzate di cancro.
Il gruppo di ricerca del Dr. Timothy Yap, professore associato dell’Investigational Cancer Therapeutics, ha presentato i risultati all’incontro annuale 2022 dell’American Association for Cancer Research (AACR) il 10 aprile 2022. In uno studio di espansione di fase 1b, l’inibitore elimusertib ha mostrato un significativo potenziale antitumorale contro diversi tipi di tumori solidi. Questo farmaco è un inibitore dell’ATR altamente selettivo e potente. Durante questo studio, 143 individui con tumori solidi avanzati hanno ricevuto almeno una dose di elimusertib. I partecipanti avevano diversi tipi di cancro ginecologico, del colon-retto, della mammella, della prostata e altri tumori avanzati. Gli effetti avversi più frequenti sono stati anemia e neutropenia, che sono comuni con la chemioterapia. Dosi molto ridotte ma ugualmente efficaci hanno aiutato a gestire e invertire queste condizioni. Nel 35% dei partecipanti di tutti i tipi di cancro, elimusertib ha mostrato benefici clinici con il controllo della malattia per almeno 4 mesi.
Il farmaco ha continuato ad essere efficace per più di 6 mesi in una larga fetta dei partecipanti. I ricercatori hanno anche trattato 61 pazienti con l’inibitore PARP di seconda generazione AZD5305 nello studio PETRA di fase I/IIa. Questo è stato il primo studio della classe e il primo sull’uomo a valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco. I pazienti avevano un cancro avanzato al seno, al pancreas, alla prostata o alle ovaie. Inibendo selettivamente e intrappolando PARP1, AZD5305 ha ottenuto una maggiore efficacia antitumorale su determinati sottotipi tumorali e molecolari, un’inibizione del bersaglio più duratura e una tollerabilità superiore rispetto ai doppi inibitori PARP1/2 di prima generazione nei modelli preclinici. Gli effetti collaterali più comuni sono stati un basso numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine nel sangue, ovvero quasi sovrapponibili al farmaco precedente. L’incidenza di nausea e problemi ematici correlati alla chemioterapia era bassa rispetto agli inibitori della PARP di prima generazione.
Gli scienziati stanno già conducendo prove di espansione per studiare come funziona AZD5305 nelle popolazioni naïve agli inibitori di PARP. Si stanno inoltre valutando dosi aumentate di terapie combinate con nuovissimi farmaci antitumorali ancora in fase sperimentale, chiamati trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan, che dovrebbero essere delle super-testate distruttive per le cellule tumorali simili ai missili tele-guidati usati in guerra.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
PLoS One. 2022 Apr 12; 17(4):e0266476.
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Johannes JW et al. J Med Chem. 2021 Oct 14; 64(19):14498-512.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
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